Caratterizzazione dell'effetto di Tocilizumab in vivo e in vitro sulle cellule helper follicolari T nei pazienti con artrite reumatoide e conseguenze sulla maturazione delle cellule B (Tocihelper)
Le cellule naïve CD4+ helper T (Th), dopo aver incontrato i loro antigeni affini presentati su cellule presentanti l'antigene professionali, si differenziano in diverse cellule effettrici:
- Le cellule Th1 producono interferone-γ e regolano la presentazione dell'antigene e l'immunità contro i patogeni intracellulari;
- Le cellule Th2 producono IL-4 (Interleuchina-4), IL-5 e IL-13 e mediano le risposte umorali e l'immunità contro i parassiti;
- Le cellule Th17 producono IL-17, IL-17F e IL-22 e regolano le risposte infiammatorie da parte delle cellule dei tessuti.
Un ulteriore sottoinsieme di cellule TH chiamate cellule T helper follicolari (Tfh) è stato recentemente identificato nei centri germinali e anche nel sangue intero (cellule Tfh circolanti). Queste cellule regolano la maturazione delle cellule B e la produzione di immunoglobuline durante le normali risposte immunitarie. Producono fattori essenziali per la selezione e la maturazione delle cellule B in cellule B della memoria o plasmacellule secernenti anticorpi di lunga durata. Inoltre, sembrano anche favorire la produzione di autoanticorpi patogeni nell'autoimmunità sistemica, e quindi potrebbero potenzialmente rappresentare un nuovo bersaglio terapeutico nelle malattie autoimmuni. Infatti, la sinovia dell'artrite reumatoide è caratterizzata dalla presenza di strutture linfoidi ectopiche, simili a centri germinativi. Potenzialmente, le cellule Tfh di questi tessuti non linfoidi potrebbero promuovere la maturazione delle cellule B e la sintesi della produzione di autoanticorpi patogeni, potenziando così il danno tissutale. È interessante notare che la produzione di IL-21 da parte delle cellule Tfh è implicata nell'attivazione delle cellule B e la stessa citochina è stata associata alla patogenesi dell'artrite reumatoide (RA).
La terapia di blocco dell'IL-6 riduce significativamente i segni e i sintomi, nonché la progressione radiologica dell'artrite reumatoide. Tuttavia, finora, non è stato determinato quale degli effetti pleiotropici dell'IL-6 abbia un impatto sulla risposta clinica osservata. Recentemente, Samson et al hanno dimostrato che Tocilizumab (TCZ) corregge lo squilibrio tra le cellule Th17 e le cellule Treg nei pazienti con AR. Più interessante, il gruppo di Hans-Peter Tony ha riportato l'impatto di TCZ sul compartimento delle cellule B. Hanno mostrato una significativa riduzione della frequenza delle cellule B di memoria periferiche pre-switch e post-switch, ma anche una riduzione dei livelli sierici di immunoglobuline, che potrebbe essere il riflesso del TCZ sullo sviluppo, sulla circolazione e/o sulla funzione delle cellule Tfh.
La maggior parte del lavoro che studia il ruolo dell'IL-6 sullo sviluppo delle cellule Tfh è stata eseguita nei topi. Hanno dimostrato che la formazione ottimale delle cellule Tfh richiede IL-21 e IL-6 e che le citochine da sole non sono sufficienti per guidare la differenziazione delle cellule Tfh.
Per comprendere meglio l'impatto dell'IL-6 sulle cellule Tfh umane, i ricercatori vorrebbero condurre uno studio prospettico in pazienti con AR attiva e studiare gli effetti del blocco dell'IL-6 con TCZ sui livelli di cellule Tfh circolanti e sui sottogruppi di cellule Tfh su un Periodo di studio di 12 settimane. Inoltre, l'impatto del trattamento con TCZ sulla generazione di cellule Tfh sarà esplorato in vitro.
Panoramica dello studio
Stato
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Aquitaine
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Bordeaux, Aquitaine, Francia, 33076
- Rheumatology department - Bordeaux University Hospital
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
Inclusione nei gruppi TCZ e MTX:
- Pazienti con AR attiva da moderata a grave che soddisfano i criteri ACR e richiedono un trattamento con TCZ o MTX, secondo l'etichetta europea e le raccomandazioni dell'autorità francese, che accettano di partecipare allo studio e di firmare il consenso informato.
- Pazienti > 18 anni
- In caso di trattamento con corticosteroidi: dose ≤10 mg/giorno entro 4 settimane prima dell'inclusione e dose stabile durante lo studio.
- Se trattato con MTX (0,3 mg/kg/w): dose stabile entro 4 settimane prima dell'inclusione e durante lo studio per evitare confusione sulla valutazione dei livelli di Tfh.
- In caso di trattamento preventivo con anti-TNF: secondo le raccomandazioni del "Club Rhumatismes Inflammatoires" francese, verrà definito un periodo di wash-out di 5 emivite per evitare confusione nella valutazione dei livelli iniziali delle cellule Tfh.
- Questi pazienti saranno inclusi consecutivamente nello studio fino al raggiungimento del numero di pazienti necessari.
Inclusione nel gruppo di controlli sani:
- I controlli sani saranno definiti come persone non affette da una malattia infiammatoria (come RA, spondilite anchilosante, lupus…). Questo gruppo sarà costituito da pazienti affetti da sciatica, artrosi, osteoporosi...
- Questi pazienti saranno inclusi in una seconda fase al fine di garantire la qualità dell'abbinamento con i casi.
Criteri di esclusione:
- Pazienti precedentemente trattati con TCZ
- Pazienti con anamnesi di reazioni allergiche o ipersensibilità al TCZ o ad uno qualsiasi degli eccipienti
- Pazienti con infezioni gravi e non controllate come sepsi e infezioni opportunistiche
- Pazienti con epatite B (con replicazione del virus) o C, infezione da HIV e tubercolosi
- Pazienti con storia di cancro o linfoma
- Pazienti con storia di diabete
Pazienti che presentavano una delle seguenti anomalie di laboratorio:
- Creatinina sierica > 1,6 mg/dL (141 μmol/L) nelle pazienti di sesso femminile e > 1,9 mg/dL (168 μmol/L) nei pazienti di sesso maschile, solo per i pazienti trattati con MTX.
- Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
- Conta piastrinica < 100.000/mm3, (100 x 109/L).
- Emoglobina < 8,0 g/dL, (5,0 mmol/L).
- Globuli bianchi < 3000/mm3, (3,0 x 109/L).
- Conta assoluta dei neutrofili < 2000/mm3, (2,0 x 109/L).
- Conta linfocitaria assoluta < 500/mm3, (0,5 x 109/L).
- Anticorpo anti-epatite BsAg o anti-epatite C positivo
- Bilirubina totale > ULN
- Pazienti in gravidanza o in allattamento
- Pazienti che si rifiutano di firmare il consenso informato
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Modelli osservazionali: Coorte
- Prospettive temporali: Prospettiva
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
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Tocilizumab
Pazienti con AR attiva da moderata a grave che soddisfano i criteri ACR e richiedono un trattamento con TCZ, secondo l'etichetta dell'UE e le raccomandazioni dell'autorità francese, che accettano di partecipare allo studio e di firmare il consenso informato.
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Metotrexato
Pazienti con AR attiva da moderata a grave che soddisfano i criteri ACR e richiedono un trattamento con MTX, secondo l'etichetta dell'UE e le raccomandazioni dell'autorità francese, che accettano di entrare nello studio e di firmare il consenso informato.
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Controlli sani
I controlli sani saranno definiti come persone non affette da una malattia infiammatoria (come RA, spondilite anchilosante, lupus…).
Questo gruppo sarà costituito da pazienti affetti da sciatica, artrosi, osteoporosi...
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Variazione rispetto al basale dei livelli di cellule Tfh circolanti a 12 settimane per i pazienti trattati con TCZ
Lasso di tempo: 12 settimane
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12 settimane
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Collaboratori e investigatori
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- ML29237
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