Tosilitsumabin vaikutuksen karakterisointi in vivo ja in vitro T-follikulaarisiin auttajasoluihin nivelreumapotilailla ja seuraukset B-solujen kypsymiseen (Tocihelper)

Naiivit CD4+-auttaja-T (Th) -solut erilaistuvat erilaisiksi efektorisoluiksi, kun ne kohtaavat ammattimaisissa antigeenejä esittelevissä soluissa olevat sukulaisantigeenit:

• Th1-solut tuottavat interferoni-y:ta ja säätelevät antigeenin esittelyä ja immuniteettia solunsisäisiä patogeenejä vastaan;
• Th2-solut tuottavat IL-4:ää (interleukiini-4), IL-5:tä ja IL-13:a ja välittävät humoraalisia vasteita ja immuniteettia loisia vastaan;
• Th17-solut tuottavat IL-17:ää, IL-17F:ää ja IL-22:ta ja säätelevät kudossolujen tulehdusvasteita.

Ylimääräinen TH-alajoukko, nimeltään follikulaarinen auttaja-T (Tfh) -solut, on hiljattain tunnistettu itukeskuksissa ja myös kokoverestä (kierrettävät Tfh-solut). Nämä solut säätelevät B-solujen kypsymistä ja immunoglobuliinin tuotantoa normaalien immuunivasteiden aikana. Ne tuottavat tekijöitä, jotka ovat välttämättömiä B-solujen valinnalle ja kypsymiselle muisti-B-soluiksi tai pitkäikäisiksi vasta-aineita erittäviksi plasmasoluiksi. Lisäksi ne näyttävät myös suosivan patogeenisten autovasta-aineiden tuotantoa systeemisessä autoimmuniteetissa, ja siksi ne voisivat mahdollisesti edustaa uutta terapeuttista kohdetta autoimmuunisairauksissa. Itse asiassa nivelreuman nivelkalvolle on ominaista kohdunulkoiset lymfaattiset rakenteet, jotka muistuttavat itukeskuksia. Mahdollisesti Tfh-solut näistä ei-lymfoidisista kudoksista voisivat edistää B-solujen kypsymistä ja patogeenisten autovasta-aineiden tuotannon synteesiä, mikä voimistaa kudosvaurioita. Mielenkiintoista on, että Tfh-solujen IL-21:n tuotanto liittyy B-soluaktivaatioon, ja sama sytokiini on liitetty nivelreuman (RA) patogeneesiin.

IL-6:ta estävä hoito vähentää merkittävästi nivelreuman merkkejä ja oireita sekä radiologista etenemistä. Toistaiseksi ei kuitenkaan ole määritetty, mitkä pleiotrooppisista IL-6-vaikutuksista vaikuttavat havaittuun kliiniseen vasteeseen. Äskettäin Samson et al ovat osoittaneet, että Tocilitsumab (TCZ) korjaa Th17-solujen ja Treg-solujen välistä epätasapainoa potilailla, joilla on nivelreuma. Mielenkiintoisempaa on, että Hans-Peter Tonyn ryhmä on raportoinut TCZ:n vaikutuksesta B-soluosastoon. Ne osoittivat merkittävää laskua perifeeristen esivaihto- ja vaihtomuistin B-solujen esiintymistiheydessä, mutta myös seerumin immunoglobuliinitasojen laskua, mikä voisi olla TCZ:n heijastus Tfh-solujen kehitykseen, verenkiertoon ja/tai toimintaan.

Suurin osa IL-6:n roolia Tfh-solujen kehityksessä tutkivasta työstä on tehty hiirillä. He osoittivat, että optimaalinen Tfh-solujen muodostuminen vaatii IL-21:tä ja IL-6:ta ja että sytokiinit eivät yksinään riitä edistämään Tfh-solujen erilaistumista.

Ymmärtääkseen paremmin IL-6:n vaikutusta ihmisen Tfh-soluihin tutkijat haluaisivat suorittaa prospektiivisen tutkimuksen potilailla, joilla on aktiivinen nivelreuma, ja tutkia IL-6:n estämisen TCZ:lla vaikutuksia verenkierron Tfh-soluihin ja Tfh-solujen alaryhmiin. 12 viikon opiskelujakso. Lisäksi TCZ-hoidon vaikutusta Tfh-solujen muodostumiseen tutkitaan in vitro.