Charakterisierung der Wirkung von Tocilizumab in vivo und in vitro auf follikuläre T-Helferzellen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und Auswirkung auf die Reifung von B-Zellen (Tocihelper)
Naive CD4+-Helfer-T(Th)-Zellen differenzieren sich in verschiedene Effektorzellen, wenn sie auf ihre verwandten Antigene treffen, die auf professionellen Antigen-präsentierenden Zellen präsentiert werden:
- Th1-Zellen produzieren Interferon-γ und regulieren die Antigenpräsentation und Immunität gegen intrazelluläre Pathogene;
- Th2-Zellen produzieren IL-4 (Interleukin-4), IL-5 und IL-13 und vermitteln humorale Reaktionen und Immunität gegen Parasiten;
- Th17-Zellen produzieren IL-17, IL-17F und IL-22 und regulieren Entzündungsreaktionen durch Gewebezellen.
Eine zusätzliche TH-Untergruppe namens follikuläre Helfer-T (Tfh)-Zellen wurde kürzlich in Keimzentren und auch im Vollblut (zirkulierende Tfh-Zellen) identifiziert. Diese Zellen regulieren die B-Zell-Reifung und die Immunglobulinproduktion während normaler Immunantworten. Sie produzieren Faktoren, die für die B-Zell-Selektion und Reifung zu Gedächtnis-B-Zellen oder langlebigen Antikörper-sezernierenden Plasmazellen essentiell sind. Darüber hinaus scheinen sie auch die pathogene Autoantikörperproduktion bei systemischer Autoimmunität zu begünstigen und könnten daher möglicherweise ein neues therapeutisches Ziel bei Autoimmunerkrankungen darstellen. Tatsächlich ist Synovium bei rheumatoider Arthritis durch das Vorhandensein ektopischer lymphoider Strukturen gekennzeichnet, die Keimzentren ähneln. Potenziell könnten Tfh-Zellen aus diesen nicht-lymphoiden Geweben die B-Zell-Reifung und die Synthese der pathogenen Autoantikörperproduktion fördern und so die Gewebeverletzung potenzieren. Interessanterweise ist die Produktion von IL-21 durch Tfh-Zellen an der Aktivierung von B-Zellen beteiligt, und dasselbe Cytokin wurde mit der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis (RA) in Verbindung gebracht.
Die IL-6-blockierende Therapie reduziert deutlich die Anzeichen und Symptome sowie das radiologische Fortschreiten der RA. Bisher wurde jedoch nicht festgestellt, welche der pleiotropen IL-6-Wirkungen die beobachtete klinische Reaktion beeinflussen. Kürzlich haben Samson et al. gezeigt, dass Tocilizumab (TCZ) das Ungleichgewicht zwischen Th17-Zellen und Treg-Zellen bei Patienten mit RA korrigiert. Interessanterweise hat die Gruppe von Hans-Peter Tony über die Auswirkung von TCZ auf das B-Zell-Kompartiment berichtet. Sie zeigten eine signifikante Verringerung der Häufigkeit von peripheren Pre-Switch- und Post-Switch-Gedächtnis-B-Zellen, aber auch eine Verringerung der Serum-Immunglobulinspiegel, was ein Spiegelbild von TCZ auf die Entwicklung, Zirkulation und/oder Funktion von Tfh-Zellen sein könnte.
Die meisten Arbeiten zur Untersuchung der Rolle von IL-6 auf die Entwicklung von Tfh-Zellen wurden an Mäusen durchgeführt. Sie zeigten, dass eine optimale Bildung von Tfh-Zellen IL-21 und IL-6 erfordert und dass Zytokine allein nicht ausreichen, um die Differenzierung von Tfh-Zellen voranzutreiben.
Um die Auswirkungen von IL-6 auf menschliche Tfh-Zellen besser zu verstehen, würden die Forscher gerne eine prospektive Studie bei Patienten mit aktiver RA durchführen und die Auswirkungen der Blockierung von IL-6 mit TCZ auf zirkulierende Tfh-Zellenspiegel und Tfh-Zellenuntergruppen untersuchen 12-wöchige Studiendauer. Darüber hinaus wird der Einfluss der TCZ-Behandlung auf die Tfh-Zellgeneration in vitro untersucht.
Studienübersicht
Status
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Aquitaine
-
Bordeaux, Aquitaine, Frankreich, 33076
- Rheumatology department - Bordeaux University Hospital
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Aufnahme in TCZ- und MTX-Gruppen:
- Patienten mit aktiver mittelschwerer bis schwerer RA, die die ACR-Kriterien erfüllen und gemäß dem EU-Label und den Empfehlungen der französischen Behörde eine TCZ- oder MTX-Behandlung benötigen, die der Teilnahme an der Studie zustimmen und die Einverständniserklärung unterzeichnen.
- Patienten > 18 Jahre
- Bei Behandlung mit Kortikosteroiden: Dosis ≤ 10 mg/Tag innerhalb von 4 Wochen vor Aufnahme und Dosis während der Studie stabil.
- Bei Behandlung mit MTX (0,3 mg/kg/w): Dosis innerhalb von 4 Wochen vor Aufnahme und während der Studie stabil, um Verwirrung bei der Bewertung der Tfh-Spiegel zu vermeiden.
- Bei Behandlung mit vorherigem Anti-TNF: Gemäß den Empfehlungen des französischen „Club Rhumatismes Inflammatoires“ wird eine Auswaschperiode von 5 Halbwertszeiten definiert, um Verwirrung bei der Bewertung der Anfangsspiegel von Tfh-Zellen zu vermeiden.
- Diese Patienten werden sukzessive in die Studie aufgenommen, bis die Anzahl der benötigten Patienten erreicht ist.
Aufnahme in die gesunde Kontrollgruppe:
- Gesunde Kontrollpersonen werden als Personen definiert, die nicht von einer entzündlichen Erkrankung (wie RA, ankylosierende Spondylitis, Lupus…) betroffen sind. Diese Gruppe besteht aus Patienten, die an Ischias, Arthrose, Osteoporose usw. leiden.
- Diese Patienten werden in einer zweiten Phase aufgenommen, um die Qualität des Matchings mit Fällen zu gewährleisten.
Ausschlusskriterien:
- Patienten, die zuvor mit TCZ behandelt wurden
- Patienten mit allergischen Reaktionen oder Überempfindlichkeit gegen TCZ oder einen der sonstigen Bestandteile in der Vorgeschichte
- Patienten mit schweren und unkontrollierten Infektionen wie Sepsis und opportunistischen Infektionen
- Patienten mit Hepatitis B (mit Virusreplikation) oder C, HIV-Infektion und Tuberkulose
- Patienten mit Krebs oder Lymphom in der Vorgeschichte
- Patienten mit Diabetes in der Vorgeschichte
Patienten mit einer der folgenden Laboranomalien:
- Serumkreatinin > 1,6 mg/dl (141 μmol/l) bei weiblichen Patienten und > 1,9 mg/dl (168 μmol/l) bei männlichen Patienten, nur bei mit MTX behandelten Patienten.
- Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN).
- Thrombozytenzahl < 100.000/mm3, (100 x 109/l).
- Hämoglobin < 8,0 g/dl, (5,0 mmol/l).
- Weiße Blutkörperchen < 3000/mm3, (3,0 x 109/l).
- Absolute Neutrophilenzahl < 2000/mm3, (2,0 x 109/l).
- Absolute Lymphozytenzahl < 500/mm3, (0,5 x 109/l).
- Positiver Hepatitis-BsAg- oder Hepatitis-C-Antikörper
- Gesamtbilirubin > ULN
- Schwangere oder stillende Patienten
- Patienten, die sich weigern, die Einverständniserklärung zu unterschreiben
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Beobachtungsmodelle: Kohorte
- Zeitperspektiven: Interessent
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
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Tocilizumab
Patienten mit aktiver mittelschwerer bis schwerer RA, die die ACR-Kriterien erfüllen und gemäß dem EU-Label und den Empfehlungen der französischen Behörde eine TCZ-Behandlung benötigen, die der Teilnahme an der Studie zustimmen und die Einverständniserklärung unterzeichnen.
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Methotrexat
Patienten mit aktiver mittelschwerer bis schwerer RA, die die ACR-Kriterien erfüllen und gemäß dem EU-Label und den Empfehlungen der französischen Behörde eine MTX-Behandlung benötigen, die sich bereit erklären, an der Studie teilzunehmen und die Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
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Gesunde Kontrollen
Gesunde Kontrollpersonen werden als Personen definiert, die nicht von einer entzündlichen Erkrankung (wie RA, ankylosierende Spondylitis, Lupus…) betroffen sind.
Diese Gruppe besteht aus Patienten, die an Ischias, Arthrose, Osteoporose usw. leiden.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Veränderung der Konzentrationen zirkulierender Tfh-Zellen gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Wochen bei mit TCZ behandelten Patienten
Zeitfenster: 12 Wochen
|
12 Wochen
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Mitarbeiter und Ermittler
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- ML29237
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