Charakterystyka wpływu tocilizumabu in vivo i in vitro na komórki pomocnicze pęcherzyków T u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz wpływ na dojrzewanie limfocytów B (Tocihelper)
Naiwne komórki pomocnicze T (Th) CD4+, po napotkaniu pokrewnych im antygenów prezentowanych na profesjonalnych komórkach prezentujących antygen, różnicują się w różne komórki efektorowe:
- Komórki Th1 wytwarzają interferon-γ i regulują prezentację antygenu oraz odporność na patogeny wewnątrzkomórkowe;
- Komórki Th2 wytwarzają IL-4 (interleukinę-4), IL-5 i IL-13 oraz pośredniczą w odpowiedziach humoralnych i odporności na pasożyty;
- Komórki Th17 wytwarzają IL-17, IL-17F i IL-22 oraz regulują reakcje zapalne komórek tkankowych.
Dodatkową podgrupę TH zwaną folikularnymi komórkami pomocniczymi T (Tfh) zidentyfikowano niedawno w ośrodkach namnażania, a także we krwi pełnej (krążące komórki Tfh). Komórki te regulują dojrzewanie komórek B i wytwarzanie immunoglobulin podczas normalnych odpowiedzi immunologicznych. Wytwarzają czynniki niezbędne do selekcji komórek B i dojrzewania do komórek B pamięci lub długowiecznych komórek plazmatycznych wydzielających przeciwciała. Co więcej, wydają się również faworyzować patogenne wytwarzanie autoprzeciwciał w ogólnoustrojowej autoimmunizacji, a zatem mogą potencjalnie stanowić nowy cel terapeutyczny w chorobach autoimmunologicznych. Rzeczywiście, błona maziowa reumatoidalnego zapalenia stawów charakteryzuje się obecnością ektopowych struktur limfoidalnych, przypominających centra rozmnażania. Potencjalnie komórki Tfh z tych tkanek nielimfatycznych mogą promować dojrzewanie komórek B i syntezę patogennej produkcji autoprzeciwciał, wzmacniając w ten sposób uszkodzenie tkanki. Co ciekawe, wytwarzanie IL-21 przez komórki Tfh bierze udział w aktywacji limfocytów B, a ta sama cytokina jest związana z patogenezą reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS).
Terapia blokująca IL-6 znacznie zmniejsza objawy przedmiotowe i podmiotowe oraz progresję radiologiczną w RZS. Jednak do tej pory nie ustalono, które z plejotropowych efektów IL-6 wpływają na obserwowaną odpowiedź kliniczną. Ostatnio Samson i wsp. wykazali, że Tocilizumab (TCZ) koryguje brak równowagi między komórkami Th17 a komórkami Treg u pacjentów z RZS. Co ciekawsze, grupa Hansa-Petera Tony'ego zgłosiła wpływ TCZ na przedział komórek B. Wykazali znaczące zmniejszenie częstotliwości obwodowych komórek B pamięci przed i po przełączeniu, ale także zmniejszenie poziomów immunoglobulin w surowicy, co może być odzwierciedleniem TCZ w rozwoju, krążeniu i / lub funkcji komórek Tfh.
Większość prac badających rolę IL-6 w rozwoju komórek Tfh przeprowadzono na myszach. Wykazali, że optymalne tworzenie komórek Tfh wymaga IL-21 i IL-6, a same cytokiny są niewystarczające do napędzania różnicowania komórek Tfh.
Aby lepiej zrozumieć wpływ IL-6 na ludzkie komórki Tfh, badacze chcieliby przeprowadzić prospektywne badanie u pacjentów z aktywnym RZS i zbadać wpływ blokowania IL-6 przez TCZ na poziomy krążących komórek Tfh i podzbiory komórek Tfh w okresie 12-tygodniowy okres nauki. Ponadto wpływ traktowania TCZ na wytwarzanie komórek Tfh zostanie zbadany in vitro.
Przegląd badań
Status
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Aquitaine
-
Bordeaux, Aquitaine, Francja, 33076
- Rheumatology department - Bordeaux University Hospital
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Metoda próbkowania
Badana populacja
Opis
Kryteria przyjęcia:
Włączenie do grup TCZ i MTX:
- Pacjenci z aktywnym RZS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, spełniający kryteria ACR i wymagający leczenia TCZ lub MTX, zgodnie z etykietą UE i zaleceniami władz francuskich, którzy wyrażają zgodę na udział w badaniu i podpisanie świadomej zgody.
- Pacjenci > 18 lat
- Podczas leczenia kortykosteroidami: Dawka ≤10 mg/dzień w ciągu 4 tygodni przed włączeniem i dawka stabilna podczas badania.
- Podczas leczenia MTX (0,3 mg/kg mc.): Dawka stabilna w ciągu 4 tygodni przed włączeniem i podczas badania, aby uniknąć pomyłek w ocenie poziomów Tfh.
- W przypadku wcześniejszego leczenia przeciwciałami anty-TNF: zgodnie z zaleceniami francuskiego „Club Rhumatismes Inflammatoires”, okres wymywania wynoszący 5 okresów półtrwania zostanie określony w celu uniknięcia pomyłek w ocenie początkowych poziomów komórek Tfh.
- Pacjenci ci będą kolejno włączani do badania, aż do osiągnięcia wymaganej liczby pacjentów.
Włączenie do zdrowej grupy kontrolnej:
- Zdrowe grupy kontrolne będą definiowane jako osoby nie dotknięte chorobą zapalną (taką jak RZS, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, toczeń…). W tej grupie znajdą się pacjenci dotknięci rwą kulszową, chorobą zwyrodnieniową stawów, osteoporozą…
- Pacjenci ci zostaną włączeni do drugiej fazy w celu zagwarantowania jakości dopasowania do przypadków.
Kryteria wyłączenia:
- Pacjenci wcześniej leczeni TCZ
- Pacjenci z reakcjami alergicznymi lub nadwrażliwością na TCZ lub na którąkolwiek substancję pomocniczą w wywiadzie
- Pacjenci z ciężkimi i niekontrolowanymi zakażeniami, takimi jak posocznica i zakażenia oportunistyczne
- Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B (z replikacją wirusa) lub C, zakażeniem wirusem HIV i gruźlicą
- Pacjenci z historią raka lub chłoniaka
- Pacjenci z cukrzycą w wywiadzie
Pacjenci, u których wystąpiła jedna z następujących nieprawidłowości laboratoryjnych:
- Stężenie kreatyniny w surowicy > 1,6 mg/dl (141 μmol/l) u kobiet i > 1,9 mg/dl (168 μmol/l) u mężczyzn, tylko u pacjentów leczonych MTX.
- Aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) > 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN).
- Liczba płytek krwi < 100 000/mm3, (100 x 109/l).
- Hemoglobina < 8,0 g/dl, (5,0 mmol/l).
- Białe krwinki < 3000/mm3, (3,0 x 109/L).
- Bezwzględna liczba neutrofili < 2000/mm3, (2,0 x 109/l).
- Bezwzględna liczba limfocytów < 500/mm3, (0,5 x 109/l).
- Dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu BsAg lub wirusowemu zapaleniu wątroby typu C
- Bilirubina całkowita > GGN
- Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią
- Pacjenci, którzy odmawiają podpisania świadomej zgody
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Modele obserwacyjne: Kohorta
- Perspektywy czasowe: Spodziewany
Kohorty i interwencje
Grupa / Kohorta |
|---|
|
Tocilizumab
Pacjenci z aktywnym RZS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, spełniający kryteria ACR i wymagający leczenia TCZ, zgodnie z etykietą UE i zaleceniami władz francuskich, którzy wyrażają zgodę na udział w badaniu i podpisanie świadomej zgody.
|
|
Metotreksat
Pacjenci z aktywnym RZS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, spełniający kryteria ACR i wymagający leczenia MTX, zgodnie z etykietą UE i zaleceniami władz francuskich, którzy wyrażają zgodę na udział w badaniu i podpisanie świadomej zgody.
|
|
Zdrowe kontrole
Zdrowe grupy kontrolne będą definiowane jako osoby nie dotknięte chorobą zapalną (taką jak RZS, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, toczeń…).
W tej grupie znajdą się pacjenci dotknięci rwą kulszową, chorobą zwyrodnieniową stawów, osteoporozą…
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Zmiana poziomu krążących komórek Tfh w stosunku do wartości wyjściowych po 12 tygodniach u pacjentów leczonych TCZ
Ramy czasowe: 12 tygodni
|
12 tygodni
|
Współpracownicy i badacze
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- ML29237
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .