Karakterisering av effekten av tocilizumab in vivo og in vitro på T-follikulære hjelpeceller hos pasienter med revmatoid artritt og konsekvens på modning av B-celler (Tocihelper)
Naive CD4+-hjelper-T (Th)-celler, når de møter deres beslektede antigener presentert på profesjonelle antigenpresenterende celler, differensierer til forskjellige effektorceller:
- Th1-celler produserer Interferon-y og regulerer antigenpresentasjon og immunitet mot intracellulære patogener;
- Th2-celler produserer IL-4 (Interleukin-4), IL-5 og IL-13, og medierer humorale responser og immunitet mot parasitter;
- Th17-celler produserer IL-17, IL-17F og IL-22 og regulerer inflammatoriske responser fra vevsceller.
En ekstra TH-undergruppe kalt follikulære hjelper T (Tfh)-celler har nylig blitt identifisert i germinale sentre og også i fullblod (sirkulerende Tfh-celler). Disse cellene regulerer B-cellemodning og immunglobulinproduksjon under normale immunresponser. De produserer faktorer som er avgjørende for B-celle-seleksjon og modning til minne-B-celler eller langlivede antistoff-utskillende plasmaceller. Videre ser de også ut til å favorisere patogen autoantistoffproduksjon i systemisk autoimmunitet, og kan derfor potensielt representere et nytt terapeutisk mål i autoimmune sykdommer. Faktisk er revmatoid artritt synovium preget av tilstedeværelsen av ektopiske lymfoide strukturer, som ligner germinale sentre. Potensielt kan Tfh-celler fra disse ikke-lymfoide vevene fremme B-cellemodning og syntese av patogen autoantistoffproduksjon, og dermed potensere vevsskade. Interessant nok er produksjon av IL-21 av Tfh-celler implisert i B-celleaktivering, og det samme cytokinet har blitt assosiert med patogenese av revmatoid artritt (RA).
IL-6 blokkerende terapi reduserer signifikant tegn og symptomer samt radiologisk progresjon ved RA. Men så langt har det ikke blitt bestemt hvilke av de pleiotrope IL-6-effektene som påvirker den observerte kliniske responsen. Nylig har Samson et al vist at Tocilizumab (TCZ) korrigerer ubalansen mellom Th17-celler og Treg-celler hos pasienter med RA. Mer interessant, gruppen til Hans-Peter Tony har rapportert virkningen av TCZ på B-cellerommet. De viste en signifikant reduksjon i frekvensen av perifere pre-switch- og post-switch-minne B-celler, men også en reduksjon av serumimmunoglobulinnivåer, som kan være reflektert av TCZ på Tfh-cellers utvikling, sirkulasjon og/eller funksjon.
Det meste av arbeidet med å studere rollen til IL-6 på utvikling av Tfh-celler har blitt utført på mus. De viste at optimal dannelse av Tfh-celler krever IL-21 og IL-6, og at cytokiner alene er utilstrekkelige for å drive Tfh-celledifferensiering.
For bedre å forstå virkningen av IL-6 på humane Tfh-celler, ønsker etterforskerne å gjennomføre en prospektiv studie på pasienter med aktiv RA og undersøkte effekten av blokkering av IL-6 med TCZ på sirkulerende Tfh-cellenivåer og Tfh-celleundergrupper over en 12 ukers studietid. Videre vil virkningen av TCZ-behandling på generering av Tfh-celler bli utforsket in vitro.
Studieoversikt
Status
Studietype
Registrering (Faktiske)
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Aquitaine
-
Bordeaux, Aquitaine, Frankrike, 33076
- Rheumatology department - Bordeaux University Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Prøvetakingsmetode
Studiepopulasjon
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Inkludering i TCZ- og MTX-grupper:
- Pasienter med aktiv moderat til alvorlig RA som oppfyller ACR-kriteriene og krever TCZ- eller MTX-behandling, i henhold til EU-merket og anbefalingene fra franske myndigheter, som aksepterer å delta i studien og signere det informerte samtykket.
- Pasienter > 18 år
- Ved behandling med kortikosteroider: Dose ≤10 mg/dag innen 4 uker før inkludering og dose stabil under studien.
- Ved behandling med MTX (0,3 mg/kg/vekt): Dose stabil innen 4 uker før inkludering og under studien for å unngå forvirring ved evaluering av Tfh-nivåer.
- Ved behandling med tidligere anti-TNF: i henhold til anbefalingene fra den franske "Club Rhumatismes Inflammatoires", vil en utvaskingsperiode på 5 halveringstider bli definert for å unngå forvirring i evalueringen av Tfh-cellers initiale nivåer.
- Disse pasientene vil bli fortløpende inkludert i studien inntil antall nødvendige pasienter vil nås.
Inkludering i den friske kontrollgruppen:
- Friske kontroller vil bli definert som personer som ikke er berørt av en inflammatorisk sykdom (som RA, ankyloserende spondylitt, lupus ...). Denne gruppen vil bestå av pasienter som er rammet av isjias, slitasjegikt, osteoporose...
- Disse pasientene vil bli inkludert i en andre fase for å garantere kvaliteten på matching med tilfeller.
Ekskluderingskriterier:
- Pasienter tidligere behandlet med TCZ
- Pasienter med en historie med allergiske reaksjoner eller overfølsomhet overfor TCZor overfor noen av hjelpestoffene
- Pasienter med alvorlige og ukontrollerte infeksjoner som sepsis og opportunistiske infeksjoner
- Pasienter med hepatitt B (med virusreplikasjon) eller C, HIV-infeksjon og tuberkulose
- Pasienter med historie med kreft eller lymfom
- Pasienter med diabetes i anamnesen
Pasienter som presenterte en av følgende laboratorieavvik:
- Serumkreatinin > 1,6 mg/dL (141 μmol/L) hos kvinnelige pasienter og > 1,9 mg/dL (168 μmol/L) hos mannlige pasienter, kun for MTX-behandlede pasienter.
- Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) > 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN).
- Blodplateantall < 100 000/mm3, (100 x 109/L).
- Hemoglobin < 8,0 g/dL, (5,0 mmol/L).
- Hvite blodlegemer < 3000/mm3, (3,0 x 109/L).
- Absolutt nøytrofiltall < 2000/mm3, (2,0 x 109/L).
- Absolutt antall lymfocytter < 500/mm3, (0,5 x 109/L).
- Positivt hepatitt BsAg eller hepatitt C antistoff
- Totalt bilirubin > ULN
- Gravide eller ammende pasienter
- Pasienter som nekter å signere det informerte samtykket
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Observasjonsmodeller: Kohort
- Tidsperspektiver: Potensielle
Kohorter og intervensjoner
Gruppe / Kohort |
|---|
|
Tocilizumab
Pasienter med aktiv moderat til alvorlig RA som oppfyller ACR-kriteriene og krever TCZ-behandling, i henhold til EU-merket og anbefalinger fra franske myndigheter, som godtar å delta i studien og signere det informerte samtykket.
|
|
Metotreksat
Pasienter med aktiv moderat til alvorlig RA som oppfyller ACR-kriteriene og krever MTX-behandling, i henhold til EU-merket og anbefalingene fra franske myndigheter, som godtar å delta i studien og signere det informerte samtykket.
|
|
Sunne kontroller
Friske kontroller vil bli definert som personer som ikke er berørt av en inflammatorisk sykdom (som RA, ankyloserende spondylitt, lupus ...).
Denne gruppen vil bestå av pasienter som er rammet av isjias, slitasjegikt, osteoporose...
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Endring fra baseline i nivåer av sirkulerende Tfh-celler etter 12 uker for TCZ-behandlede pasienter
Tidsramme: 12 uker
|
12 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- ML29237
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .
Kliniske studier på Leddgikt, revmatoid
-
Novartis PharmaceuticalsHar ikke rekruttert ennåEnthesitis-relatert leddgikt (ERA) | Juvenile Psoriasic Arthritis (JPSA)