Caracterización del efecto de tocilizumab in vivo e in vitro sobre las células auxiliares foliculares T en pacientes con artritis reumatoide y las consecuencias sobre la maduración de las células B (Tocihelper)
Las células T auxiliares CD4+ vírgenes (Th), al encontrar sus antígenos afines presentados en las células presentadoras de antígenos profesionales, se diferencian en diferentes células efectoras:
- Las células Th1 producen Interferón-γ y regulan la presentación de antígenos y la inmunidad contra patógenos intracelulares;
- Las células Th2 producen IL-4 (interleucina-4), IL-5 e IL-13 y median las respuestas humorales y la inmunidad contra los parásitos;
- Las células Th17 producen IL-17, IL-17F e IL-22 y regulan las respuestas inflamatorias de las células tisulares.
Recientemente se identificó un subconjunto adicional de TH denominado células T auxiliares foliculares (Tfh) en los centros germinales y también en la sangre entera (células Tfh circulantes). Estas células regulan la maduración de las células B y la producción de inmunoglobulinas durante las respuestas inmunitarias normales. Producen factores esenciales para la selección y maduración de células B en células B de memoria o células plasmáticas secretoras de anticuerpos de larga vida. Además, también parecen favorecer la producción de autoanticuerpos patógenos en la autoinmunidad sistémica y, por lo tanto, podrían representar potencialmente una nueva diana terapéutica en enfermedades autoinmunes. De hecho, la sinovial de la artritis reumatoide se caracteriza por la presencia de estructuras linfoides ectópicas, que se asemejan a centros germinales. Potencialmente, las células Tfh de estos tejidos no linfoides podrían promover la maduración de las células B y la síntesis de la producción de autoanticuerpos patógenos, potenciando así la lesión tisular. Curiosamente, la producción de IL-21 por las células Tfh está implicada en la activación de las células B, y la misma citoquina se ha asociado con la patogénesis de la artritis reumatoide (AR).
La terapia de bloqueo de IL-6 reduce significativamente los signos y síntomas, así como la progresión radiológica en la AR. Sin embargo, hasta el momento, no se ha determinado cuál de los efectos de la IL-6 pleiotrópica afecta la respuesta clínica observada. Recientemente, Samson et al han demostrado que Tocilizumab (TCZ) corrige el desequilibrio entre las células Th17 y las células Treg en pacientes con AR. Más interesante aún, el grupo de Hans-Peter Tony ha informado sobre el impacto de TCZ en el compartimento de células B. Mostraron una reducción significativa en la frecuencia de células B de memoria periféricas antes y después del cambio, pero también una reducción de los niveles de inmunoglobulina sérica, que podría ser el reflejo de TCZ en el desarrollo, la circulación o la función de las células Tfh.
La mayor parte del trabajo que estudia el papel de la IL-6 en el desarrollo de las células Tfh se ha realizado en ratones. Demostraron que la formación óptima de células Tfh requiere IL-21 e IL-6, y que las citocinas por sí solas son insuficientes para impulsar la diferenciación de células Tfh.
Para comprender mejor el impacto de la IL-6 en las células Tfh humanas, a los investigadores les gustaría realizar un estudio prospectivo en pacientes con AR activa e investigar los efectos del bloqueo de la IL-6 con TCZ en los niveles de células Tfh circulantes y los subconjuntos de células Tfh durante un Período de estudio de 12 semanas. Además, se explorará in vitro el impacto del tratamiento con TCZ en la generación de células Tfh.
Descripción general del estudio
Estado
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Aquitaine
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Bordeaux, Aquitaine, Francia, 33076
- Rheumatology department - Bordeaux University Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Inclusión en los grupos TCZ y MTX:
- Pacientes con AR activa de moderada a grave que cumplan los criterios ACR y que requieran tratamiento con TCZ o MTX, según la etiqueta de la UE y las recomendaciones de la autoridad francesa, que acepten participar en el estudio y firmen el consentimiento informado.
- Pacientes > 18 años
- Cuando se trata con corticosteroides: Dosis ≤10 mg/día dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión y dosis estable durante el estudio.
- Cuando se trata con MTX (0,3 mg/kg/w): Dosis estable dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión y durante el estudio para evitar confusiones en la evaluación de los niveles de Tfh.
- Cuando se trata con anti-TNF previo: según las recomendaciones del "Club Rhumatismes Inflammatoires" francés, se definirá un período de lavado de 5 vidas medias para evitar confusiones en la evaluación de los niveles iniciales de células Tfh.
- Estos pacientes se incluirán en el estudio de forma consecutiva hasta alcanzar el número de pacientes necesarios.
Inclusión en el grupo de controles sanos:
- Se definirán controles sanos como personas no afectadas por una enfermedad inflamatoria (como AR, espondilitis anquilosante, lupus…). Este grupo estará constituido por pacientes afectados de ciática, artrosis, osteoporosis…
- Estos pacientes serán incluidos en una segunda fase para garantizar la calidad del emparejamiento con los casos.
Criterio de exclusión:
- Pacientes previamente tratados con TCZ
- Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas o Hipersensibilidad a TCZ o a alguno de los excipientes
- Pacientes con infecciones graves y no controladas como sepsis e infecciones oportunistas
- Pacientes con hepatitis B (con replicación del virus) o C, infección por VIH y tuberculosis
- Pacientes con antecedentes de cáncer o linfoma
- Pacientes con antecedentes de diabetes.
Pacientes que presentaron alguna de las siguientes anomalías de laboratorio:
- Creatinina sérica > 1,6 mg/dL (141 μmol/L) en pacientes mujeres y > 1,9 mg/dL (168 μmol/L) en pacientes varones, solo para pacientes tratados con MTX.
- Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 1,5 veces el límite superior normal (ULN).
- Recuento de plaquetas < 100.000/mm3, (100 x 109/L).
- Hemoglobina < 8,0 g/dL, (5,0 mmol/L).
- Glóbulos blancos < 3000/mm3, (3,0 x 109/L).
- Recuento absoluto de neutrófilos < 2000/mm3, (2,0 x 109/L).
- Recuento absoluto de linfocitos < 500/mm3, (0,5 x 109/L).
- Anticuerpos positivos para hepatitis BsAg o hepatitis C
- Bilirrubina total > LSN
- Pacientes embarazadas o en período de lactancia
- Pacientes que se niegan a firmar el consentimiento informado
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Modelos observacionales: Grupo
- Perspectivas temporales: Futuro
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
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Tocilizumab
Pacientes con AR activa de moderada a grave que cumplan los criterios del ACR y requieran tratamiento con TCZ, según la etiqueta de la UE y las recomendaciones de las autoridades francesas, que acepten participar en el estudio y firmen el consentimiento informado.
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Metotrexato
Pacientes con AR activa de moderada a grave que cumplan los criterios ACR y que requieran tratamiento con MTX, según la etiqueta de la UE y las recomendaciones de la autoridad francesa, que acepten participar en el estudio y firmen el consentimiento informado.
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Controles saludables
Se definirán controles sanos como personas no afectadas por una enfermedad inflamatoria (como AR, espondilitis anquilosante, lupus…).
Este grupo estará constituido por pacientes afectados de ciática, artrosis, osteoporosis…
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Cambio desde el inicio en los niveles de células Tfh circulantes a las 12 semanas para pacientes tratados con TCZ
Periodo de tiempo: 12 semanas
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12 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- ML29237
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