Caracterização do efeito do tocilizumabe in vivo e in vitro nas células T foliculares auxiliares em pacientes com artrite reumatoide e consequências na maturação das células B (Tocihelper)

Células T (Th) auxiliares CD4+ virgens, ao encontrar seus antígenos cognatos apresentados em células apresentadoras de antígenos profissionais, diferenciam-se em diferentes células efetoras:

• As células Th1 produzem Interferon-γ e regulam a apresentação de antígenos e a imunidade contra patógenos intracelulares;
• As células Th2 produzem IL-4 (Interleucina-4), IL-5 e IL-13 e medeiam respostas humorais e imunidade contra parasitas;
• As células Th17 produzem IL-17, IL-17F e IL-22 e regulam as respostas inflamatórias das células teciduais.

Um subconjunto adicional de TH chamado de células T auxiliares foliculares (Tfh) foi recentemente identificado em centros germinativos e também no sangue total (células Tfh circulantes). Essas células regulam a maturação das células B e a produção de imunoglobulinas durante as respostas imunes normais. Eles produzem fatores essenciais para a seleção de células B e maturação em células B de memória ou células plasmáticas secretoras de anticorpos de vida longa. Além disso, eles também parecem favorecer a produção de autoanticorpos patogênicos na autoimunidade sistêmica e, portanto, podem representar um novo alvo terapêutico em doenças autoimunes. Com efeito, a sinóvia da artrite reumatóide caracteriza-se pela presença de estruturas linfóides ectópicas, semelhantes a centros germinativos. Potencialmente, as células Tfh desses tecidos não linfóides poderiam promover a maturação das células B e a síntese da produção de autoanticorpos patogênicos, potencializando assim a lesão tecidual. Curiosamente, a produção de IL-21 por células Tfh está implicada na ativação de células B, e a mesma citocina foi associada à patogênese da artrite reumatoide (AR).

A terapia de bloqueio de IL-6 reduz significativamente os sinais e sintomas, bem como a progressão radiológica na AR. No entanto, até agora, não foi determinado qual dos efeitos pleiotrópicos da IL-6 afeta a resposta clínica observada. Recentemente, Samson et al demonstraram que o tocilizumabe (TCZ) corrige o desequilíbrio entre as células Th17 e as células Treg em pacientes com AR. Mais interessante, o grupo de Hans-Peter Tony relatou o impacto do TCZ no compartimento das células B. Eles mostraram uma redução significativa na frequência de células B de memória periféricas pré-troca e pós-troca, mas também uma redução dos níveis séricos de imunoglobulina, que pode ser o reflexo do TCZ no desenvolvimento, circulação e/ou função das células Tfh.

A maior parte dos trabalhos que estudam o papel da IL-6 no desenvolvimento das células Tfh foi realizada em camundongos. Eles mostraram que a formação ideal de células Tfh requer IL-21 e IL-6, e que as citocinas sozinhas são insuficientes para conduzir a diferenciação das células Tfh.

Para entender melhor o impacto da IL-6 nas células Tfh humanas, os pesquisadores gostariam de realizar um estudo prospectivo em pacientes com AR ativa e investigaram os efeitos do bloqueio da IL-6 com TCZ nos níveis circulantes de células Tfh e subconjuntos de células Tfh em um período de estudo de 12 semanas. Além disso, o impacto do tratamento com TCZ na geração de células Tfh será explorado in vitro.