Характеристика влияния тоцилизумаба in vivo и in vitro на Т-фолликулярные хелперные клетки у пациентов с ревматоидным артритом и влияние на созревание В-клеток (Tocihelper)

Наивные CD4+ хелперные Т (Th) клетки при встрече с родственными им антигенами, представленными на профессиональных антигенпрезентирующих клетках, дифференцируются в разные эффекторные клетки:

• Клетки Th1 продуцируют интерферон-γ и регулируют представление антигена и иммунитет против внутриклеточных патогенов;
• Клетки Th2 продуцируют IL-4 (интерлейкин-4), IL-5 и IL-13 и опосредуют гуморальные реакции и иммунитет против паразитов;
• Клетки Th17 продуцируют IL-17, IL-17F и IL-22 и регулируют воспалительные реакции тканевых клеток.

Дополнительное подмножество TH, называемое фолликулярными хелперными Т-клетками (Tfh), недавно было идентифицировано в центрах зародыша, а также в цельной крови (циркулирующие Tfh-клетки). Эти клетки регулируют созревание В-клеток и выработку иммуноглобулинов при нормальном иммунном ответе. Они продуцируют факторы, необходимые для отбора В-клеток и их созревания в В-клетки памяти или долгоживущие плазматические клетки, секретирующие антитела. Кроме того, они, по-видимому, также способствуют выработке патогенных аутоантител при системном аутоиммунитете и, следовательно, потенциально могут представлять собой новую терапевтическую мишень при аутоиммунных заболеваниях. Действительно, синовиальная оболочка при ревматоидном артрите характеризуется наличием эктопических лимфоидных структур, напоминающих зародышевые центры. Потенциально, клетки Tfh из этих нелимфоидных тканей могут способствовать созреванию В-клеток и синтезу продукции патогенных аутоантител, тем самым усиливая повреждение тканей. Интересно, что продукция IL-21 клетками Tfh участвует в активации В-клеток, и тот же самый цитокин связан с патогенезом ревматоидного артрита (РА).

Терапия, блокирующая ИЛ-6, значительно уменьшает признаки и симптомы, а также рентгенологическое прогрессирование РА. Однако до сих пор не установлено, какой из плейотропных эффектов ИЛ-6 влияет на наблюдаемый клинический ответ. Недавно Samson и соавт. продемонстрировали, что тоцилизумаб (TCZ) корректирует дисбаланс между клетками Th17 и клетками Treg у пациентов с ревматоидным артритом. Что еще более интересно, группа Ханса-Питера Тони сообщила о влиянии TCZ на компартмент В-клеток. Они показали значительное снижение частоты периферических В-клеток памяти до и после переключения, а также снижение уровней сывороточного иммуноглобулина, что может быть отражением ТЦЗ на развитии, циркуляции и/или функции клеток Tfh.

Большая часть работ по изучению роли IL-6 в развитии клеток Tfh была выполнена на мышах. Они показали, что для оптимального формирования клеток Tfh необходимы IL-21 и IL-6, и что одних только цитокинов недостаточно для стимуляции дифференцировки клеток Tfh.

Чтобы лучше понять влияние IL-6 на клетки Tfh человека, исследователи хотели бы провести проспективное исследование у пациентов с активным РА и изучить влияние блокирования IL-6 с помощью TCZ на уровни циркулирующих клеток Tfh и субпопуляции клеток Tfh в течение 12-недельный период обучения. Кроме того, влияние лечения TCZ на образование клеток Tfh будет изучено in vitro.