Karakterisering av effekten av tocilizumab in vivo och in vitro på T-follikulära hjälparceller hos patienter med reumatoid artrit och konsekvens på mognad av B-celler (Tocihelper)
Naiva CD4+-hjälpar-T (Th)-celler, när de möter deras besläktade antigener som presenteras på professionella antigenpresenterande celler, differentierar sig till olika effektorceller:
- Th1-celler producerar Interferon-y och reglerar antigenpresentation och immunitet mot intracellulära patogener;
- Th2-celler producerar IL-4 (Interleukin-4), IL-5 och IL-13 och förmedlar humorala svar och immunitet mot parasiter;
- Th17-celler producerar IL-17, IL-17F och IL-22 och reglerar inflammatoriska svar från vävnadsceller.
En ytterligare TH-undergrupp som kallas follikulära hjälpar-T (Tfh)-celler har nyligen identifierats i könscentrum och även i helblod (cirkulerande Tfh-celler). Dessa celler reglerar B-cellsmognad och immunglobulinproduktion under normala immunsvar. De producerar faktorer som är väsentliga för B-cellselektion och mognad till minnes-B-celler eller långlivade antikroppsutsöndrande plasmaceller. Dessutom verkar de också gynna patogen autoantikroppsproduktion i systemisk autoimmunitet och kan därför potentiellt representera ett nytt terapeutiskt mål vid autoimmuna sjukdomar. Faktum är att reumatoid artrit synovium kännetecknas av närvaron av ektopiska lymfoida strukturer, som liknar germinala centra. Potentiellt kan Tfh-celler från dessa icke-lymfoida vävnader främja B-cellsmognad och syntes av patogen autoantikroppsproduktion, vilket på så sätt potentierar vävnadsskada. Intressant nog är produktion av IL-21 av Tfh-celler inblandad i B-cellsaktivering, och samma cytokin har associerats med reumatoid artrit (RA) patogenes.
IL-6 blockerande terapi minskar signifikant tecken och symtom samt radiologisk progression vid RA. Men hittills har det inte fastställts vilken av de pleiotropa IL-6-effekterna som påverkar det observerade kliniska svaret. Nyligen har Samson et al visat att Tocilizumab (TCZ) korrigerar obalansen mellan Th17-celler och Treg-celler hos patienter med RA. Mer intressant är att gruppen av Hans-Peter Tony har rapporterat inverkan av TCZ på B-cellsutrymmet. De visade en signifikant minskning av frekvensen av perifera pre-switch- och post-switch-minnes B-celler men också en minskning av serumimmunoglobulinnivåer, vilket kan vara reflektionen av TCZ på Tfh-cellers utveckling, cirkulation och/eller funktion.
Det mesta av arbetet med att studera rollen av IL-6 på Tfh-cellers utveckling har utförts på möss. De visade att optimal bildning av Tfh-celler kräver IL-21 och IL-6, och att endast cytokiner är otillräckliga för att driva differentiering av Tfh-celler.
För att bättre förstå effekten av IL-6 på humana Tfh-celler skulle utredarna vilja genomföra en prospektiv studie på patienter med aktiv RA och undersöka effekterna av att blockera IL-6 med TCZ på cirkulerande Tfh-cellsnivåer och Tfh-celler under en 12 veckors studietid. Dessutom kommer effekten av TCZ-behandling på generering av Tfh-celler att undersökas in vitro.
Studieöversikt
Status
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Aquitaine
-
Bordeaux, Aquitaine, Frankrike, 33076
- Rheumatology department - Bordeaux University Hospital
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Testmetod
Studera befolkning
Beskrivning
Inklusionskriterier:
Inkludering i TCZ- och MTX-grupper:
- Patienter med aktiv måttlig till svår RA som uppfyller ACR-kriterierna och som kräver TCZ- eller MTX-behandling, enligt EU-märkningen och franska myndigheters rekommendationer, som accepterar att delta i studien och att underteckna det informerade samtycket.
- Patienter > 18 år
- Vid behandling med kortikosteroider: Dos ≤10 mg/jour inom 4 veckor före inkludering och dos stabil under studien.
- Vid behandling med MTX (0,3 mg/kg/vikt): Dosen stabil inom 4 veckor före inkludering och under studien för att undvika förvirring vid utvärdering av Tfh-nivåer.
- Vid behandling med tidigare anti-TNF: enligt rekommendationerna från den franska "Club Rhumatismes Inflammatoires", kommer en uttvättningsperiod på 5 halveringstider att definieras för att undvika förvirring vid utvärderingen av Tfh-cellers initiala nivåer.
- Dessa patienter kommer att inkluderas i följd i studien tills det antal patienter som behövs kommer att nås.
Inkludering i den friska kontrollgruppen:
- Friska kontroller kommer att definieras som personer som inte är drabbade av en inflammatorisk sjukdom (som RA, ankyloserande spondylit, lupus ...). Denna grupp kommer att bestå av patienter som drabbats av ischias, artros, osteoporos...
- Dessa patienter kommer att inkluderas i en andra fas för att garantera kvaliteten på matchningen med fall.
Exklusions kriterier:
- Patienter som tidigare behandlats med TCZ
- Patienter med allergiska reaktioner i anamnesen eller överkänslighet mot TCZor mot något av hjälpämnena
- Patienter med svåra och okontrollerade infektioner som sepsis och opportunistiska infektioner
- Patienter med hepatit B (med virusreplikation) eller C, HIV-infektion och tuberkulos
- Patienter med cancer eller lymfom i anamnesen
- Patienter med diabetes i anamnesen
Patienter som uppvisade en av följande laboratorieavvikelser:
- Serumkreatinin > 1,6 mg/dL (141 μmol/L) hos kvinnliga patienter och > 1,9 mg/dL (168 μmol/L) hos manliga patienter, endast för MTX-behandlade patienter.
- Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) > 1,5 gånger övre normalgräns (ULN).
- Trombocytantal < 100 000/mm3, (100 x 109/L).
- Hemoglobin < 8,0 g/dL, (5,0 mmol/L).
- Vita blodkroppar < 3000/mm3, (3,0 x 109/L).
- Absolut neutrofilantal < 2000/mm3, (2,0 x 109/L).
- Absolut lymfocytantal < 500/mm3, (0,5 x 109/L).
- Positiv hepatit BsAg eller hepatit C antikropp
- Totalt bilirubin > ULN
- Gravida eller ammande patienter
- Patienter som vägrar att underteckna det informerade samtycket
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Observationsmodeller: Kohort
- Tidsperspektiv: Blivande
Kohorter och interventioner
Grupp / Kohort |
|---|
|
Tocilizumab
Patienter med aktiv måttlig till svår RA som uppfyller ACR-kriterierna och som kräver TCZ-behandling, enligt EU-märkningen och franska myndigheters rekommendationer, som accepterar att delta i studien och att underteckna det informerade samtycket.
|
|
Metotrexat
Patienter med aktiv måttlig till svår RA som uppfyller ACR-kriterierna och som kräver MTX-behandling, enligt EU-märkningen och franska myndigheters rekommendationer, som accepterar att delta i studien och att underteckna det informerade samtycket.
|
|
Friska kontroller
Friska kontroller kommer att definieras som personer som inte är drabbade av en inflammatorisk sjukdom (som RA, ankyloserande spondylit, lupus ...).
Denna grupp kommer att bestå av patienter som drabbats av ischias, artros, osteoporos...
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
|---|---|
|
Förändring från baslinjen i nivåer av cirkulerande Tfh-celler efter 12 veckor för TCZ-behandlade patienter
Tidsram: 12 veckor
|
12 veckor
|
Samarbetspartners och utredare
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- ML29237
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .