MLN0128 comparé au sorafenib dans le carcinome hépatocellulaire avancé ou métastatique

Critère d'intégration:

• Sujets masculins ou féminins âgés de 18 ans ou plus au moment du consentement éclairé.
• Un consentement écrit volontaire doit être signé avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le sujet peut retirer son consentement à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces, en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, ou accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'inscription au protocole de thérapie. REMARQUE : Les femmes sont considérées comme susceptibles de procréer, sauf si elles sont chirurgicalement stériles (elles ont subi une hystérectomie, une ligature bilatérale des trompes ou une ovariectomie bilatérale) ou si elles sont naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs.
• Les sujets masculins, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire après la vasectomie), doivent accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, ou accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels.
• Les sujets doivent avoir un diagnostic de carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé ou métastatique mesurable. Le CHC avancé est défini comme une maladie qui ne se prête pas à la chirurgie, à l'ablation, à la greffe ou à la thérapie embolique.
• Les sujets de phase II doivent être disposés à fournir une biopsie tissulaire avant l'enregistrement si le tissu tumoral HCC archivé n'est pas disponible pour les études corrélatives.
• Pour la cohorte de phase I, les sujets ayant déjà reçu un traitement systémique sont éligibles.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2.
• Fonction organique adéquate, comme spécifié ci-dessous, dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude :
• Réserve de moelle osseuse compatible avec : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L ; numération plaquettaire ≥ 50 x 10^9/L ; hémoglobine ≥ 9 g/dL ;
• Hépatique : bilirubine totale ≤ 2 x limite supérieure de la normale (LSN), transaminases (aspartate aminotransférase/transaminase glutamique oxaloacétique sérique-AST/SGOT et alanine aminotransférase/transaminase glutamique pyruvique sérique-ALT/SGPT) ≤ 5 x LSN
• Rénal : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min selon l'estimation de Cockcroft-Gault ou selon la collecte d'urine (12 ou 24 heures) ;
• Métabolisme : Hémoglobine glycosylée (HbA1c) ≤ 7,0 %, glycémie à jeun (≤ 130 mg/dL) et triglycérides à jeun ≤ 300 mg/dL.
• Capacité à avaler des médicaments oraux.
• Maladie mesurable selon RECIST v1.1 et obtenue par imagerie dans les 28 jours précédant l'inscription au protocole thérapeutique.

• Les sujets qui ont des antécédents de métastases cérébrales sont éligibles pour l'étude à condition que tous les critères suivants soient remplis :

  • Doit avoir terminé son traitement contre les métastases cérébrales
  • Doit être asymptomatique
  • Ne doit pas présenter de signes de progression de la maladie pendant ≥ 3 mois ou d'hémorragie après le traitement ;
  • Doit être hors traitement de la dexaméthasone pendant 4 semaines avant l'inscription à l'étude et
  • Ne doit pas avoir un besoin continu de dexaméthasone ou de médicaments antiépileptiques.
• Une thérapie hépatique locorégionale antérieure est autorisée tant que le traitement a duré au moins 6 semaines avant l'inscription à l'étude et qu'une progression claire est démontrée par les critères RECIST v1.1. Le sujet doit s'être remis des effets toxiques aigus (≤ grade 1 CTCAE v4) d'un traitement anticancéreux antérieur avant l'inscription à l'étude ; la seule exception est que la neuropathie de grade 2 est autorisée.
• Une radiothérapie antérieure est autorisée sur < 25 % de la moelle osseuse, mais n'est pas autorisée dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude.
• Espérance de vie estimée > 3 mois telle que déterminée par le médecin traitant.

Critère d'exclusion:

Les sujets répondant à l'un des critères d'exclusion suivants ne doivent pas être inscrits à l'étude :

• Sujets féminins qui allaitent et allaitent
• Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement du traitement selon ce protocole.
• Traitement avec tout produit expérimental dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude.
• Aucun traitement systémique antérieur n'est autorisé, sauf pour les sujets de la cohorte de phase I qui ont droit à un traitement systémique antérieur.
• Échec de récupération des effets réversibles des traitements anticancéreux antérieurs, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie de grade 2.
• Avoir commencé un traitement avec des bisphosphonates moins de 30 jours avant l'inscription à l'étude. L'utilisation simultanée de bisphosphonates n'est autorisée que si le bisphosphonate a été initié au moins 30 jours avant l'inscription à l'étude.
• Manifestations de malabsorption dues à une chirurgie gastro-intestinale (GI) antérieure, à une maladie gastro-intestinale ou pour une raison inconnue pouvant altérer l'absorption de MLN0128.

• Aucune condition qui pourrait affecter l'absorption du médicament à l'étude, y compris l'un des éléments suivants :

  • Syndrome de malabsorption
  • Maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale
  • Occlusion ou sous-occlusion intestinale

• Antécédents de l'un des éléments suivants au cours des 6 derniers mois précédant l'inscription à l'étude :

  • Événement myocardique ischémique, y compris angor nécessitant un traitement et des procédures de revascularisation artérielle
  • Événement cérébrovasculaire ischémique, y compris accident ischémique transitoire (AIT) et procédures de revascularisation artérielle
  • Nécessité d'un soutien inotrope (à l'exclusion de la digoxine) ou d'arythmie cardiaque grave (non contrôlée) (y compris flutter/fibrillation auriculaire, fibrillation ventriculaire ou tachycardie ventriculaire)
  • Placement d'un stimulateur cardiaque pour le contrôle du rythme
  • Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • Embolie pulmonaire

• Maladie cardiovasculaire ou pulmonaire active significative au moment de l'inscription à l'étude, y compris :

  • Hypertension artérielle non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique > 160 mm Hg, pression artérielle diastolique > 95 mm Hg)
  • Hypertension pulmonaire
  • Asthme non contrôlé ou saturation en O2 < 90 % par analyse ABG (Arterial Blood Gas) ou oxymétrie de pouls à l'air ambiant
  • Maladie valvulaire importante ; régurgitation grave ou sténose par imagerie indépendamment du contrôle des symptômes avec intervention médicale ou antécédents de remplacement valvulaire
  • Bradycardie médicalement significative (symptomatique)
  • Antécédents d'arythmie nécessitant un défibrillateur cardiaque implantable
  • Allongement initial de l'intervalle QT corrigé en fréquence (QTc) (par exemple, démonstration répétée d'un intervalle QTc > 480 millisecondes, ou antécédents de syndrome du QT long congénital ou de torsades de pointes)
• Initiation d'un traitement avec des facteurs de croissance hématopoïétiques, des transfusions de sang et de produits sanguins ou des corticostéroïdes systémiques (soit des stéroïdes IV ou oraux, à l'exclusion des inhalateurs) dans la semaine précédant l'inscription à l'étude (les sujets recevant déjà de l'érythropoïétine de manière chronique pendant ≥ 28 jours sont éligibles ).
• Autres comorbidités cliniquement significatives, telles qu'une maladie pulmonaire non contrôlée, une maladie active du système nerveux central, une infection active ou toute autre affection susceptible de compromettre la participation du sujet à l'étude.
• Cirrhose avec score de Child-Pugh > 7
• Saignements variqueux dans le mois précédant l'inscription à l'étude.
• Encéphalopathie réfractaire ou ascite
• Positivité connue pour le VIH
• Positivité pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) sans traitement actif. Un sujet trouvé positif pour l'HBsAg doit être sous traitement antiviral pendant au moins deux semaines avant l'inscription à l'étude.
• Traitement avec de puissants inhibiteurs et/ou inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 ou CYP2C19 dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude.
• Sujets nécessitant une utilisation quotidienne ou chronique d'un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) et/ou ayant pris un IPP dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude.