MLN0128 comparado con sorafenib en carcinoma hepatocelular avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

• Sujetos masculinos o femeninos de 18 años o más en el momento del consentimiento informado.
• El consentimiento voluntario por escrito debe firmarse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o aceptar abstenerse por completo de las relaciones heterosexuales.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al registro para la terapia del protocolo. NOTA: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean estériles quirúrgicamente (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que sean posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos.
• Los sujetos masculinos, incluso si se esterilizaron quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben aceptar practicar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o aceptar abstenerse por completo de las relaciones heterosexuales.
• Los sujetos deben tener un diagnóstico de carcinoma hepatocelular (CHC) avanzado o metastásico medible. El CHC avanzado se define como una enfermedad que no es susceptible de cirugía, ablación, trasplante o terapia embólica.
• Los sujetos de fase II deben estar dispuestos a proporcionar una biopsia de tejido antes del registro si el tejido tumoral de CHC archivado no está disponible para estudios correlativos.
• Para la cohorte de fase I, los sujetos con un tratamiento sistémico previo son elegibles.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2.
• Función adecuada de los órganos, como se especifica a continuación, dentro de los 28 días anteriores al registro en el estudio:
• Reserva de médula ósea compatible con: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L; recuento de plaquetas ≥ 50 x 10^9/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL;
• Hepático: bilirrubina total ≤ 2 x límite superior de la normalidad (LSN), transaminasas (aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico oxaloacética sérica-AST/SGOT y alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico pirúvica sérica-ALT/SGPT) ≤ 5 x LSN
• Renal: aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min según la estimación de Cockcroft-Gault o según la recolección de orina (12 o 24 horas);
• Metabólicas: Hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≤7,0%, glucosa sérica en ayunas (≤ 130 mg/dL) y triglicéridos en ayunas ≤ 300 mg/dL.
• Capacidad para tragar medicamentos orales.
• Enfermedad medible según RECIST v1.1 y obtenida mediante imágenes dentro de los 28 días anteriores al registro para la terapia del protocolo.

• Los sujetos que tienen antecedentes de metástasis cerebral son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todos los criterios siguientes:

  • Debe haber completado su tratamiento para la metástasis cerebral.
  • Debe ser asintomático
  • No debe tener evidencia de progresión de la enfermedad durante ≥3 meses o hemorragia después del tratamiento;
  • Debe estar sin tratamiento con dexametasona durante 4 semanas antes del registro en el estudio y
  • No debe tener un requisito continuo de dexametasona o medicamentos antiepilépticos.
• Se permite el tratamiento previo locorregional dirigido al hígado siempre que el tratamiento se haya realizado al menos 6 semanas antes del registro en el estudio y los criterios RECIST v1.1 demuestren una clara progresión. El sujeto debe haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos (≤ grado 1 CTCAE v4) del tratamiento anticancerígeno anterior antes de la inscripción en el estudio; la única excepción es que se permite la neuropatía de grado 2.
• Se permite la radioterapia previa a < 25 % de la médula ósea, pero no se permite dentro de los 28 días anteriores al registro del estudio.
• Esperanza de vida estimada > 3 meses según lo determine el médico tratante.

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no deben inscribirse en el estudio:

• Sujetos femeninos que están amamantando y amamantando
• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que pudiera, en opinión del investigador, interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
• Tratamiento con cualquier producto en investigación dentro de los 28 días anteriores al registro del estudio.
• No se permite ningún tratamiento sistémico previo, excepto para los sujetos de la cohorte de fase I a los que se les permite un tratamiento sistémico previo.
• No se recuperó de los efectos reversibles de las terapias anticancerígenas anteriores, con la excepción de la alopecia y la neuropatía de grado 2.
• Haber iniciado tratamiento con bisfosfonatos menos de 30 días antes del registro en el estudio. El uso simultáneo de bisfosfonatos solo se permite si el bisfosfonato se inició al menos 30 días antes del registro en el estudio.
• Manifestaciones de malabsorción debido a cirugía gastrointestinal (GI) previa, enfermedad GI o por una razón desconocida que puede alterar la absorción de MLN0128.

• Ninguna condición que pueda afectar la absorción del fármaco del estudio, incluyendo cualquiera de las siguientes:

  • Síndrome de malabsorción
  • Enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal.
  • Obstrucción intestinal o subobstrucción

• Historial de cualquiera de los siguientes dentro de los últimos 6 meses antes de la inscripción en el estudio:

  • Evento miocárdico isquémico, incluida la angina que requiere terapia y procedimientos de revascularización arterial
  • Evento cerebrovascular isquémico, incluido el ataque isquémico transitorio (AIT) y los procedimientos de revascularización arterial
  • Requerimiento de soporte inotrópico (excluyendo digoxina) o arritmia cardíaca grave (no controlada) (incluido aleteo/fibrilación auricular, fibrilación ventricular o taquicardia ventricular)
  • Colocación de un marcapasos para el control del ritmo
  • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • Embolia pulmonar

• Enfermedad cardiovascular o pulmonar activa significativa en el momento del registro del estudio, que incluye:

  • Presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 160 mm Hg, presión arterial diastólica > 95 mm Hg)
  • Hipertensión pulmonar
  • Asma no controlada o saturación de O2 < 90 % mediante análisis de ABG (gasometría arterial) u oximetría de pulso con aire ambiente
  • Enfermedad valvular significativa; regurgitación severa o estenosis por imagen independiente del control de los síntomas con intervención médica o antecedentes de reemplazo de válvula
  • Bradicardia médicamente significativa (sintomática)
  • Historia de arritmia que requiere un desfibrilador cardíaco implantable
  • Prolongación inicial del intervalo QT corregido por frecuencia (QTc) (p. ej., demostración repetida de intervalo QTc > 480 milisegundos, o antecedentes de síndrome de QT largo congénito o torsades de pointes)
• Inicio de tratamiento con factores de crecimiento hematopoyético, transfusiones de sangre y hemoderivados, o corticosteroides sistémicos (ya sea intravenosos u orales, excluyendo inhaladores) dentro de la semana anterior al registro en el estudio (los sujetos que ya reciben eritropoyetina de forma crónica durante ≥ 28 días son elegibles ).
• Otras comorbilidades clínicamente significativas, como enfermedad pulmonar no controlada, enfermedad activa del sistema nervioso central, infección activa o cualquier otra condición que pueda comprometer la participación del sujeto en el estudio.
• Cirrosis con puntuación de Child-Pugh > 7
• Sangrado por várices en el mes anterior al registro en el estudio.
• Encefalopatía refractaria o ascitis
• Seropositividad conocida al VIH
• Positividad al antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) sin tratamiento activo. Un sujeto que resulte positivo para HBsAg debe recibir terapia antiviral durante al menos dos semanas antes del registro en el estudio.
• Tratamiento con inhibidores y/o inductores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 o CYP2C19 en los 7 días anteriores al registro en el estudio.
• Sujetos que requieran el uso diario o crónico de un inhibidor de la bomba de protones (IBP) y/o que hayan tomado un IBP dentro de los 7 días anteriores al registro en el estudio.