MLN0128 összehasonlítva a Sorafenibbel előrehaladott vagy metasztatikus hepatocelluláris karcinómában

Bevételi kritériumok:

• Férfi vagy női alanyok a tájékozott beleegyezés időpontjában 18 éves vagy annál idősebbek.
• Az önkéntes írásos beleegyezést alá kell írni minden olyan vizsgálattal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, amely nem része a szokásos orvosi ellátásnak, azzal a feltétellel, hogy az alany bármikor visszavonhatja hozzájárulását a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül.
• A fogamzóképes korú nőknek bele kell állapodniuk két hatékony fogamzásgátlási módszer egyidejű gyakorlásába, a beleegyezés aláírásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig, vagy bele kell egyezniük abba, hogy teljesen tartózkodnak a heteroszexuális érintkezéstől.
• A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a protokollterápiára való regisztrációt megelőző 7 napon belül. MEGJEGYZÉS: A női alanyok fogamzóképes korúnak minősülnek, kivéve, ha műtétileg sterilek (histerectomián, kétoldali petevezeték-lekötésen vagy kétoldali peteeltávolításon estek át), vagy legalább 12 egymást követő hónapig természetesen posztmenopauzában vannak.
• A férfi alanyoknak, még ha műtétileg sterilizáltak is (azaz vazektómia utáni állapot), bele kell egyezniük, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig, vagy el kell fogadniuk, hogy teljesen tartózkodnak a heteroszexuális érintkezéstől.
• Az alanyoknak mérhető előrehaladott vagy metasztatikus hepatocelluláris karcinómával (HCC) kell rendelkezniük. Az előrehaladott HCC olyan betegség, amely nem alkalmas műtétre, ablációra, transzplantációra vagy emboliás terápiára.
• A II. fázisú alanyoknak hajlandónak kell lenniük szövetbiopsziát adni a regisztráció előtt, ha archivált HCC tumorszövet nem áll rendelkezésre korrelatív vizsgálatokhoz.
• Az I. fázisú kohorszba az egy korábbi szisztémás kezelésben részesült alanyok jogosultak.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0, 1 vagy 2.
• Megfelelő szervműködés, az alábbiak szerint, a vizsgálat regisztrációját megelőző 28 napon belül:
• A csontvelő-tartalék megfelel: abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; vérlemezkeszám ≥ 50 x 10^9/L; hemoglobin ≥ 9 g/dl;
• Máj: összbilirubin ≤ 2-szerese a normál felső határának (ULN), transzaminázok (aszpartát-aminotranszferáz/szérum glutamin-oxaloecetsav-transzamináz-AST/SGOT és alanin-aminotranszferáz/szérum glutamin-piruvics-transzamináz-ALT/SGPT) ≤ 5 x ULN
• Vese: kreatinin-clearance ≥50 ml/perc vagy a Cockcroft-Gault becslés, vagy a vizeletgyűjtés alapján (12 vagy 24 óra);
• Metabolikus: glikozilált hemoglobin (HbA1c) ≤7,0%, éhomi szérum glükóz (≤ 130 mg/dL) és éhomi trigliceridek ≤ 300 mg/dl.
• Az orális gyógyszerek lenyelésének képessége.
• Mérhető betegség a RECIST v1.1 szerint, és képalkotó eljárással nyert 28 napon belül a protokollterápiára való regisztrációt megelőzően.

• Azok az alanyok, akiknek anamnézisében agyi metasztázisok szerepelnek, jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

  • Biztosan befejezték az agyi metasztázis kezelését
  • Tünetmentesnek kell lennie
  • A kezelés után legalább 3 hónapig nem lehet bizonyíték a betegség progressziójára vagy vérzésre;
  • A vizsgálati regisztráció előtt 4 hétig dexametazon kezelésen kívül kell lennie, és
  • Nem lehet folyamatosan igény dexametazonra vagy epilepszia elleni szerekre.
• Korábbi lokoregionális májirányítású terápia megengedett mindaddig, amíg a kezelés legalább 6 héttel a vizsgálati regisztráció előtt volt, és a RECIST v1.1 kritériumok egyértelmű progressziót mutatnak. Az alanynak fel kell gyógyulnia a korábbi rákellenes kezelés akut toxikus hatásaiból (≤ 1. fokozatú CTCAE v4) a vizsgálatba való felvétel előtt; az egyetlen kivétel az, hogy a 2. fokozatú neuropátia megengedett.
• Az előzetes sugárterápia a csontvelő < 25%-ára megengedett, de nem megengedett a vizsgálati regisztrációt megelőző 28 napon belül.
• A kezelőorvos által meghatározott becsült élettartam > 3 hónap.

Kizárási kritériumok:

Az alábbi kizárási kritériumok bármelyikének megfelelő alanyok nem vehetők részt a vizsgálatban:

• Szoptató és szoptató női alanyok
• Bármilyen súlyos egészségügyi vagy pszichiátriai betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint potenciálisan megzavarhatja a jelen protokoll szerinti kezelés befejezését.
• Kezelés bármely vizsgálati termékkel a vizsgálat regisztrációját megelőző 28 napon belül.
• Előzetes szisztémás kezelés nem megengedett, kivéve az I. fázisú csoportba tartozó alanyokat, akiknek egy korábbi szisztémás kezelés engedélyezett.
• Nem sikerült felépülni a korábbi rákellenes kezelések reverzibilis hatásaiból, kivéve az alopecia és a 2. fokozatú neuropátia.
• Kevesebb mint 30 nappal a vizsgálati regisztráció előtt megkezdték a biszfoszfonát kezelést. A biszfoszfonát egyidejű alkalmazása csak akkor engedélyezett, ha a biszfoszfonátot legalább 30 nappal a vizsgálati regisztráció előtt kezdték meg.
• Felszívódási zavar megnyilvánulásai korábbi gyomor-bélrendszeri (GI) műtét, GI-betegség vagy olyan ismeretlen ok miatt, amely megváltoztathatja az MLN0128 felszívódását.

• Nincs olyan állapot, amely befolyásolhatja a vizsgált gyógyszer felszívódását, beleértve a következők bármelyikét:

  • Malabszorpciós szindróma
  • A gyomor-bélrendszer működését jelentősen befolyásoló betegség
  • Bélelzáródás vagy mellékelzáródás

• Az alábbiak bármelyikének előzménye a tanulmányi regisztrációt megelőző elmúlt 6 hónapban:

  • Ischaemiás szívizom esemény, beleértve a terápiát igénylő anginát és az artéria revaszkularizációs eljárásait
  • Ischaemiás cerebrovaszkuláris esemény, beleértve a tranziens ischaemiás rohamot (TIA) és az artéria revaszkularizációs eljárásait
  • Inotróp támogatás (kivéve a digoxint) vagy súlyos (kontrollálatlan) szívritmuszavar (beleértve a pitvarlebegést/fibrillációt, a kamrai fibrillációt vagy a kamrai tachycardiát) szükséges
  • Pacemaker elhelyezése a ritmus szabályozására
  • New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség
  • Tüdőembólia

• Jelentős aktív szív- és érrendszeri vagy tüdőbetegség a vizsgálati regisztráció időpontjában, beleértve:

  • Nem kontrollált magas vérnyomás (azaz szisztolés vérnyomás > 160 Hgmm, diasztolés vérnyomás > 95 Hgmm)
  • Pulmonális hipertónia
  • Kontrollálatlan asztma vagy O2-telítettség < 90% ABG (Artériás vérgáz) analízissel vagy pulzoximetriával szobalevegőn
  • Jelentős billentyűbetegség; súlyos regurgitáció vagy szűkület képalkotó vizsgálattal, amely független az orvosi beavatkozással végzett tünetkontrolltól, vagy a billentyűcsere anamnéziséből
  • Orvosilag jelentős (tünetekkel járó) bradycardia
  • A kórtörténetben beültethető szívdefibrillátort igénylő aritmia
  • A frekvencia szerint korrigált QT-intervallum (QTc) kiindulási megnyúlása (pl. a QTc-intervallum > 480 milliszekundum ismételt kimutatása, vagy veleszületett hosszú QT-szindróma vagy torsades de pointes anamnézisében)
• Hematopoietikus növekedési faktorokkal, vér és vérkészítmények transzfúziójával vagy szisztémás kortikoszteroidokkal (akár IV, akár orális szteroidokkal, az inhalátorok kivételével) végzett kezelés megkezdése a vizsgálati regisztrációt megelőző 1 héten belül (azok az alanyok, akik már 28 napig krónikus alapon kaptak eritropoetint, jogosultak ).
• Egyéb klinikailag jelentős kísérőbetegségek, például kontrollálatlan tüdőbetegség, aktív központi idegrendszeri betegség, aktív fertőzés vagy bármely más olyan állapot, amely veszélyeztetheti az alanynak a vizsgálatban való részvételét.
• Cirrhosis Child-Pugh pontszámmal > 7
• Varikális vérzés a vizsgálati regisztrációt megelőző 1 hónapon belül.
• Refrakter encephalopathia vagy ascites
• Ismert HIV-pozitivitás
• Hepatitis B felületi antigén (HBsAg) pozitivitás aktív kezelés nélkül. A HBsAg-pozitívnak talált alanynak legalább két hétig vírusellenes kezelésben kell részesülnie a vizsgálati regisztráció előtt.
• Kezelés erős citokróm P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 vagy CYP2C19 inhibitorokkal és/vagy induktorokkal a vizsgálati regisztrációt megelőző 7 napon belül.
• Olyan alanyok, akiknek napi vagy krónikus protonpumpa-gátló (PPI) használatára van szükségük és/vagy PPI-t vettek a vizsgálati regisztrációt megelőző 7 napon belül.