MLN0128 Sammenlignet med Sorafenib ved avansert eller metastatisk hepatocellulært karsinom

Inklusjonskriterier:

• Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner 18 år eller eldre på tidspunktet for informert samtykke.
• Frivillig skriftlig samtykke må undertegnes før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at forsøkspersonen kan trekke tilbake samtykket når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.
• Kvinner i fertil alder må gå med på å praktisere 2 effektive prevensjonsmetoder samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet, eller samtykke i å avstå fullstendig fra heteroseksuelle samleie.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før registrering for protokollbehandling. MERK: Kvinnelige forsøkspersoner anses som fertile med mindre de er kirurgisk sterile (de har gjennomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller de er naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder.
• Mannlige forsøkspersoner, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status post-vasektomi), må samtykke i å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiens behandlingsperiode og gjennom 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet, eller samtykke i å avstå fullstendig fra heteroseksuelt samleie.
• Forsøkspersonene må ha en diagnose av målbart avansert eller metastatisk hepatocellulært karsinom (HCC). Avansert HCC er definert som en sykdom som ikke er mottakelig for kirurgi, ablasjon, transplantasjon eller embolisk behandling.
• Fase II-personer må være villige til å gi en vevsbiopsi før registrering dersom arkivert HCC-svulstvev ikke er tilgjengelig for korrelative studier.
• For fase I-kohorten er forsøkspersoner med én tidligere systemisk behandling kvalifisert.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0, 1 eller 2.
• Tilstrekkelig organfunksjon, som spesifisert nedenfor, innen 28 dager før studieregistrering:
• Benmargsreserve i samsvar med: absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; blodplateantall ≥ 50 x 10^9/L; hemoglobin ≥ 9 g/dL;
• Hepatisk: total bilirubin ≤ 2 x øvre normalgrense (ULN), transaminaser (aspartataminotransferase/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase-AST/SGOT og alaninaminotransferase/serumglutamisk pyruvic transaminase-ALT/SGPT) ≤ 5 x ULN
• Nyre: kreatininclearance ≥50 ml/min basert enten på Cockcroft-Gault-estimat eller basert på urinsamling (12 eller 24 timer);
• Metabolsk: Glykosylert hemoglobin (HbA1c) ≤7,0 %, fastende serumglukose (≤ 130 mg/dL) og fastende triglyserider ≤ 300 mg/dL.
• Evne til å svelge orale medisiner.
• Målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1 og oppnådd ved bildediagnostikk innen 28 dager før registrering for protokollbehandling.

• Forsøkspersoner som har en historie med hjernemetastaser er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

  • Må ha fullført behandlingen for hjernemetastaser
  • Må være asymptomatisk
  • Må ikke ha tegn på sykdomsprogresjon i ≥3 måneder eller blødning etter behandling;
  • Må være utenfor behandling fra deksametason i 4 uker før studieregistrering og
  • Må ikke ha et løpende behov for deksametason eller antiepileptika.
• Tidligere lokoregional leverrettet terapi er tillatt så lenge behandlingen var minst 6 uker før studieregistrering, og klar progresjon er demonstrert av RECIST v1.1-kriterier. Forsøkspersonen må ha kommet seg etter de akutte toksiske effektene (≤ grad 1 CTCAE v4) av tidligere anti-kreftbehandling før studieregistrering; det eneste unntaket er at nevropati grad 2 er tillatt.
• Tidligere strålebehandling er tillatt til < 25 % av benmargen, men er ikke tillatt innen 28 dager før studieregistrering.
• Estimert forventet levealder > 3 måneder bestemt av behandlende lege.

Ekskluderingskriterier:

Emner som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier skal ikke registreres i studien:

• Kvinnelige forsøkspersoner som både ammer og ammer
• Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre fullføringen av behandlingen i henhold til denne protokollen.
• Behandling med eventuelle undersøkelsesprodukter innen 28 dager før studieregistrering.
• Ingen tidligere systemisk behandling er tillatt, bortsett fra forsøkspersoner i fase I-kohorten som har tillatelse til én tidligere systemisk behandling.
• Klarte ikke å komme seg etter de reversible effektene av tidligere kreftbehandlinger med unntak av alopecia og grad 2 nevropati.
• Har startet behandling med bisfosfonater mindre enn 30 dager før studieregistrering. Samtidig bruk av bisfosfonater er kun tillatt dersom bisfosfonatet ble påbegynt minst 30 dager før studieregistrering.
• Manifestasjoner av malabsorpsjon på grunn av tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi, GI-sykdom eller av ukjent grunn som kan endre absorpsjonen av MLN0128.

• Ingen tilstand som kan påvirke absorpsjonen av studiemedikamentet, inkludert noen av følgende:

  • Malabsorpsjonssyndrom
  • Sykdom som påvirker gastrointestinal funksjon betydelig
  • Tarmobstruksjon eller sub-obstruksjon

• Historie om noe av følgende innen de siste 6 månedene før studieregistrering:

  • Iskemisk myokardhendelse, inkludert angina som krever terapi og arterierevaskulariseringsprosedyrer
  • Iskemisk cerebrovaskulær hendelse, inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA) og arterierevaskulariseringsprosedyrer
  • Krav til inotrop støtte (unntatt digoksin) eller alvorlig (ukontrollert) hjertearytmi (inkludert atrieflutter/flimmer, ventrikkelflimmer eller ventrikkeltakykardi)
  • Plassering av pacemaker for kontroll av rytmen
  • New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt
  • Lungeemboli

• Betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesykdom på tidspunktet for studieregistrering, inkludert:

  • Ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. systolisk blodtrykk >160 mm Hg, diastolisk blodtrykk > 95 mm Hg)
  • Pulmonal hypertensjon
  • Ukontrollert astma eller O2-metning < 90 % ved ABG-analyse (arteriell blodgass) eller pulsoksymetri på romluft
  • Betydelig klaffesykdom; alvorlig regurgitasjon eller stenose ved bildediagnostikk uavhengig av symptomkontroll med medisinsk intervensjon, eller historie med ventilerstatning
  • Medisinsk signifikant (symptomatisk) bradykardi
  • Historie med arytmi som krever en implanterbar hjertedefibrillator
  • Grunnlinjeforlengelse av det frekvenskorrigerte QT-intervallet (QTc) (f.eks. gjentatt demonstrasjon av QTc-intervall > 480 millisekunder, eller historie med medfødt lang QT-syndrom, eller torsades de pointes)
• Start av behandling med hematopoietiske vekstfaktorer, transfusjoner av blod og blodprodukter eller systemiske kortikosteroider (enten IV eller orale steroider, unntatt inhalatorer) innen 1 uke før studieregistrering (pasienter som allerede får erytropoietin på kronisk basis i ≥ 28 dager er kvalifisert ).
• Andre klinisk signifikante komorbiditeter, slik som ukontrollert lungesykdom, aktiv sentralnervesystemsykdom, aktiv infeksjon eller enhver annen tilstand som kan kompromittere forsøkspersonens deltakelse i studien.
• Skrumplever med Child-Pugh-score > 7
• Variceal blødning innen 1 måned før studieregistrering.
• Refraktær encefalopati eller ascites
• Kjent HIV-positivitet
• Hepatitt B overflateantigen (HBsAg) positivitet uten aktiv behandling. En forsøksperson som er funnet å være HBsAg-positiv bør være på antiviral behandling i minst to uker før studieregistrering.
• Behandling med sterke hemmere og/eller induktorer av cytokrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 eller CYP2C19 innen 7 dager før studieregistrering.
• Personer som trenger daglig eller kronisk bruk av en protonpumpehemmer (PPI) og/eller har tatt en PPI innen 7 dager før studieregistrering.