MLN0128 Sammenlignet med Sorafenib ved avanceret eller metastatisk hepatocellulært karcinom

Inklusionskriterier:

• Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner 18 år eller ældre på tidspunktet for informeret samtykke.
• Frivilligt skriftligt samtykke skal underskrives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at forsøgspersonen til enhver tid kan trække sit samtykke tilbage uden at det berører fremtidig lægebehandling.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at praktisere 2 effektive præventionsmetoder på samme tid, fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller acceptere helt at afholde sig fra heteroseksuelt samleje.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før registrering til protokolbehandling. BEMÆRK: Kvindelige forsøgspersoner anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er kirurgisk sterile (de har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), eller de er naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder.
• Mandlige forsøgspersoner, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), skal acceptere at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller acceptere fuldstændigt at afholde sig fra heteroseksuelt samleje.
• Forsøgspersoner skal have en diagnose af målbart fremskredent eller metastatisk hepatocellulært carcinom (HCC). Avanceret HCC er defineret som en sygdom, der ikke er modtagelig for kirurgi, ablation, transplantation eller embolisk behandling.
• Fase II-personer skal være villige til at give en vævsbiopsi før registrering, hvis arkiveret HCC-tumorvæv ikke er tilgængeligt til korrelative undersøgelser.
• For fase I-kohorten er forsøgspersoner med én forudgående systemisk behandling kvalificerede.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0, 1 eller 2.
• Tilstrækkelig organfunktion, som specificeret nedenfor, inden for 28 dage før undersøgelsesregistrering:
• Knoglemarvsreserve i overensstemmelse med: absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; blodpladeantal ≥ 50 x 10^9/L; hæmoglobin ≥ 9 g/dL;
• Lever: total bilirubin ≤ 2 x øvre normalgrænse (ULN), transaminaser (aspartataminotransferase/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase-AST/SGOT og alaninaminotransferase/serumglutamin-pyrodruesyretransaminase-ALT/SGPT) ≤ 5 x ULN
• Nyre: kreatininclearance ≥50 ml/min baseret enten på Cockcroft-Gault-estimat eller baseret på urinopsamling (12 eller 24 timer);
• Metabolisk: Glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) ≤7,0 %, fastende serumglukose (≤ 130 mg/dL) og fastende triglycerider ≤ 300 mg/dL.
• Evne til at sluge oral medicin.
• Målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1 og opnået ved billeddannelse inden for 28 dage før registrering til protokolbehandling.

• Forsøgspersoner, der har en historie med hjernemetastaser, er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

  • Skal have afsluttet deres behandling for hjernemetastaser
  • Skal være asymptomatisk
  • Må ikke have tegn på sygdomsprogression i ≥3 måneder eller blødning efter behandling;
  • Skal være ude af behandling fra dexamethason i 4 uger før studieregistrering og
  • Må ikke have et løbende behov for dexamethason eller antiepileptika.
• Tidligere lokoregional leverstyret terapi er tilladt, så længe behandlingen var mindst 6 uger før undersøgelsesregistrering, og tydelig progression er påvist af RECIST v1.1-kriterier. Forsøgspersonen skal være kommet sig over de akutte toksiske virkninger (≤ grad 1 CTCAE v4) af tidligere anti-cancerbehandling før studieindskrivning; den eneste undtagelse er, at grad 2 neuropati er tilladt.
• Forudgående strålebehandling er tilladt til < 25 % af knoglemarven, men er ikke tilladt inden for 28 dage før studieregistrering.
• Estimeret forventet levetid > 3 måneder som bestemt af den behandlende læge.

Ekskluderingskriterier:

Emner, der opfylder nogen af ​​følgende eksklusionskriterier, skal ikke tilmeldes undersøgelsen:

• Kvindelige forsøgspersoner, der både ammer og ammer
• Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre afslutningen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol.
• Behandling med eventuelle forsøgsprodukter inden for 28 dage før undersøgelsesregistrering.
• Ingen forudgående systemisk behandling er tilladt, undtagen for forsøgspersoner i fase I-kohorten, som har tilladelse til én forudgående systemisk behandling.
• Det lykkedes ikke at komme sig over de reversible virkninger af tidligere kræftbehandlinger med undtagelse af alopeci og grad 2 neuropati.
• Har påbegyndt behandling med bisfosfonater mindre end 30 dage før studieregistrering. Samtidig brug af bisfosfonater er kun tilladt, hvis bisfosfonatet er påbegyndt mindst 30 dage før studieregistreringen.
• Manifestationer af malabsorption på grund af tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi, GI-sygdom eller af en ukendt årsag, der kan ændre absorptionen af ​​MLN0128.

• Ingen tilstand, der kunne påvirke absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet, inklusive nogen af ​​følgende:

  • Malabsorptionssyndrom
  • Sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen
  • Tarmobstruktion eller sub-obstruktion

• Historik om nogen af ​​følgende inden for de sidste 6 måneder forud for studieregistrering:

  • Iskæmisk myokardiehændelse, herunder angina, der kræver behandling og arterierevaskulariseringsprocedurer
  • Iskæmisk cerebrovaskulær hændelse, herunder forbigående iskæmisk anfald (TIA) og arterierevaskulariseringsprocedurer
  • Krav til inotrop støtte (undtagen digoxin) eller alvorlig (ukontrolleret) hjertearytmi (inklusive atrieflimmer/flimmer, ventrikulær fibrillering eller ventrikulær takykardi)
  • Placering af en pacemaker til kontrol af rytmen
  • New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt
  • Lungeemboli

• Betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesygdom på tidspunktet for studieregistrering, herunder:

  • Ukontrolleret højt blodtryk (dvs. systolisk blodtryk >160 mm Hg, diastolisk blodtryk > 95 mm Hg)
  • Pulmonal hypertension
  • Ukontrolleret astma eller O2-mætning < 90 % ved ABG-analyse (arteriel blodgas) eller pulsoximetri på rumluft
  • Betydelig klapsygdom; alvorlig regurgitation eller stenose ved billeddannelse uafhængig af symptomkontrol med medicinsk intervention eller historie med ventiludskiftning
  • Medicinsk signifikant (symptomatisk) bradykardi
  • Historie om arytmi, der kræver en implanterbar hjertedefibrillator
  • Baseline forlængelse af det hastighedskorrigerede QT-interval (QTc) (f.eks. gentagen demonstration af QTc-interval > 480 millisekunder, eller historie med medfødt lang QT-syndrom eller torsades de pointes)
• Påbegyndelse af behandling med hæmatopoietiske vækstfaktorer, transfusioner af blod og blodprodukter eller systemiske kortikosteroider (enten IV eller orale steroider, eksklusive inhalatorer) inden for 1 uge før undersøgelsesregistrering (personer, der allerede får erythropoietin på kronisk basis i ≥ 28 dage er kvalificerede ).
• Andre klinisk signifikante komorbiditeter, såsom ukontrolleret lungesygdom, aktiv centralnervesystemsygdom, aktiv infektion eller enhver anden tilstand, der kunne kompromittere forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen.
• Cirrhose med Child-Pugh score > 7
• Variceblødning inden for 1 måned før studieregistrering.
• Refraktær encefalopati eller ascites
• Kendt HIV-positivitet
• Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) positivitet uden aktiv behandling. En forsøgsperson, der er fundet at være HBsAg-positiv, skal være i antiviral behandling i mindst to uger før undersøgelsesregistrering.
• Behandling med stærke hæmmere og/eller inducere af cytochrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 eller CYP2C19 inden for 7 dage før undersøgelsesregistrering.
• Forsøgspersoner, der kræver daglig eller kronisk brug af en protonpumpehæmmer (PPI) og/eller har taget en PPI inden for 7 dage før undersøgelsesregistrering.