MLN0128 По сравнению с сорафенибом при запущенной или метастатической гепатоцеллюлярной карциноме

Критерии включения:

• Субъекты мужского или женского пола в возрасте 18 лет и старше на момент информированного согласия.
• Добровольное письменное согласие должно быть подписано до выполнения любой процедуры, связанной с исследованием, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что субъект может отозвать согласие в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.
• Женщины детородного возраста должны согласиться применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно с момента подписания информированного согласия в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата или согласиться полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до регистрации на протокольную терапию. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты женского пола считаются детородными, если они не являются хирургически стерильными (они перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или они естественным образом находятся в постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев подряд.
• Субъекты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. в статусе после вазэктомии), должны согласиться практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата или согласиться полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов.
• Субъекты должны иметь диагноз измеримой прогрессирующей или метастатической гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Продвинутый ГЦК определяется как заболевание, не поддающееся хирургическому вмешательству, абляции, трансплантации или эмболической терапии.
• Субъекты фазы II должны быть готовы предоставить биопсию ткани до регистрации, если архивная опухолевая ткань ГЦК недоступна для корреляционных исследований.
• Для когорты фазы I подходят субъекты с одним предшествующим системным лечением.
• Статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.
• Адекватная функция органа, как указано ниже, в течение 28 дней до регистрации в исследовании:
• Запас костного мозга соответствует: абсолютному количеству нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10^9/л; количество тромбоцитов ≥ 50 x 10^9/л; гемоглобин ≥ 9 г/дл;
• Печень: общий билирубин ≤ 2 x верхняя граница нормы (ULN), трансаминазы (аспартатаминотрансфераза/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки-AST/SGOT и аланинаминотрансфераза/глутаминовая пировиноградная трансаминаза сыворотки-ALT/SGPT) ≤ 5 x ULN
• Почки: клиренс креатинина ≥50 мл/мин на основе оценки Кокрофта-Голта или на основании сбора мочи (12 или 24 часа);
• Метаболические: гликозилированный гемоглобин (HbA1c) ≤7,0%, глюкоза сыворотки натощак (≤130 мг/дл) и триглицериды натощак ≤300 мг/дл.
• Способность проглатывать пероральные препараты.
• Измеряемое заболевание в соответствии с RECIST v1.1 и полученное с помощью визуализации в течение 28 дней до регистрации на протокольную терапию.

• Субъекты, у которых в анамнезе есть метастазы в головной мозг, имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих критериев:

  • Должен пройти курс лечения от метастазов в головной мозг.
  • Должен быть бессимптомным
  • Не должно быть признаков прогрессирования заболевания в течение ≥3 месяцев или кровотечения после лечения;
  • Необходимо отказаться от лечения дексаметазоном в течение 4 недель до регистрации в исследовании и
  • Не должно быть постоянной потребности в дексаметазоне или противоэпилептических препаратах.
• Предварительная местно-регионарная терапия, направленная на печень, разрешена, если лечение проводилось не менее чем за 6 недель до регистрации в исследовании, и явное прогрессирование продемонстрировано критериями RECIST v1.1. Субъект должен оправиться от острых токсических эффектов (≤ степени 1 CTCAE v4) предыдущего противоракового лечения до включения в исследование; единственным исключением является нейропатия 2 степени.
• Предварительная лучевая терапия разрешена на < 25% костного мозга, но не допускается в течение 28 дней до регистрации в исследовании.
• Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев, как определено лечащим врачом.

Критерий исключения:

Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев исключения, не должны быть включены в исследование:

• Субъекты женского пола, которые кормят грудью и кормят грудью
• Любое серьезное медицинское или психиатрическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению лечения в соответствии с этим протоколом.
• Лечение любыми исследуемыми препаратами в течение 28 дней до регистрации в исследовании.
• Предварительное системное лечение не допускается, за исключением субъектов в когорте фазы I, которым разрешено одно предшествующее системное лечение.
• Не удалось оправиться от обратимых эффектов предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции и невропатии 2 степени.
• Начали лечение бисфосфонатами менее чем за 30 дней до регистрации в исследовании. Одновременное применение бисфосфонатов разрешено только в том случае, если бисфосфонаты были начаты не менее чем за 30 дней до регистрации в исследовании.
• Проявления мальабсорбции из-за предшествующей операции на желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), заболевания ЖКТ или по неизвестной причине, которые могут изменить абсорбцию MLN0128.

• Отсутствие состояний, которые могли бы повлиять на всасывание исследуемого препарата, включая любое из следующего:

  • Синдром мальабсорбции
  • Заболевание, существенно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта
  • Непроходимость кишечника или субобструкция

• История любого из следующего в течение последних 6 месяцев до регистрации в исследовании:

  • Ишемическое поражение миокарда, включая стенокардию, требующую терапии и процедур реваскуляризации артерий
  • Ишемическое цереброваскулярное событие, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА) и процедуры реваскуляризации артерий
  • Потребность в инотропной поддержке (за исключением дигоксина) или серьезной (неконтролируемой) сердечной аритмии (включая трепетание/фибрилляцию предсердий, фибрилляцию желудочков или желудочковую тахикардию)
  • Установка кардиостимулятора для контроля ритма
  • Сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Легочная эмболия

• Значительное активное сердечно-сосудистое или легочное заболевание на момент регистрации в исследовании, в том числе:

  • Неконтролируемое высокое артериальное давление (например, систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст.)
  • Легочная гипертензия
  • Неконтролируемая астма или сатурация O2 < 90 % по данным анализа газов артериальной крови или пульсоксиметрии на комнатном воздухе
  • Значительное клапанное заболевание; тяжелая регургитация или стеноз по данным визуализации независимо от контроля симптомов с помощью медицинского вмешательства или замены клапана в анамнезе
  • Медицински значимая (симптоматическая) брадикардия
  • История аритмии, требующей имплантации сердечного дефибриллятора
  • Исходное удлинение интервала QT с коррекцией по частоте (QTc) (например, повторная демонстрация интервала QTc > 480 миллисекунд, или наличие врожденного синдрома удлиненного интервала QT в анамнезе, или пируэтная тахикардия)
• Начало лечения гемопоэтическими факторами роста, переливанием крови и продуктов крови или системными кортикостероидами (внутривенно или перорально, за исключением ингаляторов) в течение 1 недели до регистрации в исследовании (подходят субъекты, уже получающие эритропоэтин на постоянной основе в течение ≥ 28 дней). ).
• Другие клинически значимые сопутствующие заболевания, такие как неконтролируемое заболевание легких, активное заболевание центральной нервной системы, активная инфекция или любое другое состояние, которое может поставить под угрозу участие субъекта в исследовании.
• Цирроз печени с оценкой по шкале Чайлд-Пью > 7
• Варикозное кровотечение в течение 1 месяца до регистрации в исследовании.
• Рефрактерная энцефалопатия или асцит
• Известный ВИЧ-положительный
• Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) без активного лечения. Субъект с положительным результатом на HBsAg должен проходить противовирусную терапию не менее двух недель до регистрации в исследовании.
• Лечение сильными ингибиторами и/или индукторами цитохрома P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 или CYP2C19 в течение 7 дней до регистрации в исследовании.
• Субъекты, нуждающиеся в ежедневном или постоянном применении ингибитора протонной помпы (ИПП) и/или принимавшие ИПП в течение 7 дней до регистрации в исследовании.