MLN0128 Ve srovnání se sorafenibem u pokročilého nebo metastatického hepatocelulárního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Mužské nebo ženské subjekty starší 18 let v době informovaného souhlasu.
• Dobrovolný písemný souhlas musí být podepsán před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, s tím, že subjekt může souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.
• Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s praktikováním 2 účinných metod antikoncepce současně, a to od podpisu informovaného souhlasu do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku, nebo souhlasit s úplným zdržením se heterosexuálního styku.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před registrací pro protokolární terapii. POZNÁMKA: Ženy jsou považovány za osoby ve fertilním věku, pokud nejsou chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců.
• Muži, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), musí souhlasit s tím, že budou praktikovat účinnou bariérovou antikoncepci během celého studijního období léčby a po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku, nebo souhlasit s úplným zdržením se heterosexuálního styku.
• Subjekty musí mít diagnózu měřitelného pokročilého nebo metastatického hepatocelulárního karcinomu (HCC). Pokročilý HCC je definován jako onemocnění, které nelze podstoupit chirurgickým zákrokem, ablací, transplantací nebo embolickou terapií.
• Subjekty fáze II musí být ochotny poskytnout biopsii tkáně před registrací, pokud archivovaná nádorová tkáň HCC není dostupná pro korelační studie.
• Pro kohortu fáze I jsou způsobilí jedinci s jednou předchozí systémovou léčbou.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.
• Přiměřená funkce orgánů, jak je specifikováno níže, do 28 dnů před registrací studie:
• Rezerva kostní dřeně v souladu s: absolutním počtem neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l; počet krevních destiček ≥ 50 x 10^9/l; hemoglobin ≥ 9 g/dl;
• Jaterní: celkový bilirubin ≤ 2 x horní hranice normy (ULN), transaminázy (aspartátaminotransferáza/sérová glutamová oxalooctová transamináza-AST/SGOT a alaninaminotransferáza/sérová glutamát-pyruvictransamináza-ALT/SGPT) ≤ 5 x ULN
• Renální: clearance kreatininu ≥50 ml/min na základě odhadu Cockcroft-Gault nebo na základě sběru moči (12 nebo 24 hodin);
• Metabolické: Glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) ≤ 7,0 %, glukóza v séru nalačno (≤ 130 mg/dl) a triglyceridy nalačno ≤ 300 mg/dl.
• Schopnost polykat perorální léky.
• Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 a získané zobrazením do 28 dnů před registrací pro protokolární terapii.

• Subjekty, které mají v anamnéze mozkové metastázy, jsou způsobilé pro studii za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

  • Museli dokončit léčbu mozkových metastáz
  • Musí být asymptomatické
  • Nesmí mít známky progrese onemocnění po dobu ≥ 3 měsíců nebo krvácení po léčbě;
  • Musí být vysazena léčba dexamethasonem po dobu 4 týdnů před registrací do studie a
  • Nesmí mít trvalý požadavek na dexamethason nebo antiepileptika.
• Předchozí lokoregionální léčba zaměřená na játra je povolena, pokud léčba trvala alespoň 6 týdnů před registrací do studie a jasná progrese je prokázána kritérii RECIST v1.1. Subjekt se musí zotavit z akutních toxických účinků (≤ stupeň 1 CTCAE v4) předchozí protirakovinné léčby před zařazením do studie; jedinou výjimkou je, že je povolena neuropatie 2. stupně.
• Předchozí radiační terapie je povolena na < 25 % kostní dřeně, ale není povolena během 28 dnů před registrací do studie.
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce podle určení ošetřujícího lékaře.

Kritéria vyloučení:

Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií vyloučení nebudou do studie zapsány:

• Ženy, které kojící a kojící ženy
• Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu.
• Léčba jakýmikoli hodnocenými produkty během 28 dnů před registrací studie.
• Není povolena žádná předchozí systémová léčba, s výjimkou subjektů ve fázi I kohorty, kterým je povolena jedna předchozí systémová léčba.
• Nepodařilo se zotavit se z reverzibilních účinků předchozích protinádorových terapií s výjimkou alopecie a neuropatie 2. stupně.
• Zahájili léčbu bisfosfonáty méně než 30 dní před registrací do studie. Současné užívání bisfosfonátů je povoleno pouze v případě, že bisfosfonáty byly zahájeny alespoň 30 dní před registrací studie.
• Projevy malabsorpce v důsledku předchozí gastrointestinální (GI) operace, GI onemocnění nebo z neznámého důvodu, které mohou změnit absorpci MLN0128.

• Žádný stav, který by mohl ovlivnit absorpci studovaného léku, včetně některého z následujících:

  • Malabsorpční syndrom
  • Onemocnění významně ovlivňující funkci trávicího traktu
  • Střevní obstrukce nebo subobstrukce

• Anamnéza některého z následujících onemocnění během posledních 6 měsíců před registrací do studia:

  • Ischemická příhoda myokardu, včetně anginy pectoris vyžadující terapii a arteriální revaskularizační procedury
  • Ischemická cerebrovaskulární příhoda, včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA) a procedur revaskularizace tepen
  • Požadavek na inotropní podporu (s výjimkou digoxinu) nebo závažnou (nekontrolovanou) srdeční arytmii (včetně flutteru/fibrilace síní, fibrilace komor nebo komorové tachykardie)
  • Umístění kardiostimulátoru pro kontrolu rytmu
  • Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
  • Plicní embolie

• Významné aktivní kardiovaskulární nebo plicní onemocnění v době registrace studie, včetně:

  • Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický krevní tlak > 160 mm Hg, diastolický krevní tlak > 95 mm Hg)
  • Plicní Hypertenze
  • Nekontrolované astma nebo saturace O2 < 90 % analýzou ABG (arteriální krevní plyn) nebo pulzní oxymetrií na vzduchu v místnosti
  • Významné onemocnění chlopní; těžká regurgitace nebo stenóza zobrazením nezávisle na kontrole symptomů s lékařským zásahem nebo anamnéza náhrady chlopně
  • Lékařsky významná (symptomatická) bradykardie
  • Anamnéza arytmie vyžadující implantabilní srdeční defibrilátor
  • Prodloužení výchozího intervalu QT (QTc) s korekcí rychlosti (např. opakovaný průkaz QTc intervalu > 480 milisekund nebo anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo torsades de pointes)
• Zahájení léčby hematopoetickými růstovými faktory, transfuzemi krve a krevních produktů nebo systémovými kortikosteroidy (buď IV nebo perorálními steroidy, s výjimkou inhalátorů) během 1 týdne před registrací do studie (vhodní jsou subjekty, které již dostávají erytropoetin chronicky po dobu ≥ 28 dnů ).
• Jiné klinicky významné komorbidity, jako je nekontrolované plicní onemocnění, aktivní onemocnění centrálního nervového systému, aktivní infekce nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ohrozit účast subjektu ve studii.
• Cirhóza s Child-Pugh skóre > 7
• Krvácení z varixů do 1 měsíce před registrací do studie.
• Refrakterní encefalopatie nebo ascites
• Známá HIV pozitivita
• Pozitivita povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) bez aktivní léčby. Subjekt, u kterého bylo zjištěno, že je HBsAg pozitivní, by měl být na antivirové terapii alespoň dva týdny před registrací do studie.
• Léčba silnými inhibitory a/nebo induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 nebo CYP2C19 během 7 dnů před registrací studie.
• Subjekty vyžadující denní nebo chronické užívání inhibitoru protonové pumpy (PPI) a/nebo užívající PPI během 7 dnů před registrací do studie.