MLN0128 与索拉非尼在晚期或转移性肝细胞癌中的疗效比较

纳入标准：

• 知情同意时年满 18 岁的男性或女性受试者。
• 在执行任何不属于标准医疗护理的研究相关程序之前，必须签署自愿书面同意书，并理解受试者可以在不影响未来医疗护理的情况下随时撤回同意。
• 有生育能力的女性必须同意在签署知情同意书后至研究药物末次给药后90天内同时采取2种有效的避孕方法，或同意完全放弃异性性交。
• 有生育能力的女性必须在注册方案治疗前 7 天内进行血清妊娠试验阴性。 注：女性受试者被认为具有生育潜力，除非她们在手术中不育（她们接受了子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术），或者她们自然绝经至少连续 12 个月。
• 男性受试者，即使已通过手术绝育（即输精管切除术后状态），也必须同意在整个研究治疗期间和最后一次研究药物给药后 120 天内采取有效的屏障避孕，或同意完全放弃异性性交。
• 受试者必须诊断为可测量的晚期或转移性肝细胞癌 (HCC)。 晚期 HCC 被定义为不适合手术、消融、移植或栓塞治疗的疾病。
• 如果存档的 HCC 肿瘤组织不可用于相关研究，则 II 期受试者必须愿意在注册前提供组织活检。
• 对于 I 期队列，接受过一次全身治疗的受试者符合条件。
• 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态 0、1 或 2。
• 在研究注册前 28 天内，具有以下指定的足够器官功能：
• 骨髓储备符合：中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L；血小板计数 ≥ 50 x 10^9/L；血红蛋白 ≥ 9 g/dL；
• 肝脏：总胆红素 ≤ 2 x 正常值上限 (ULN)，转氨酶（天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶-AST/SGOT 和丙氨酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶-ALT/SGPT）≤ 5 x ULN
• 肾脏：根据 Cockcroft-Gault 估计或根据尿液收集（12 或 24 小时），肌酐清除率≥50 mL/min；
• 代谢：糖化血红蛋白 (HbA1c) ≤7.0%，空腹血糖 (≤ 130 mg/dL) 和空腹甘油三酯 ≤ 300 mg/dL。
• 吞咽口服药物的能力。
• 根据 RECIST v1.1 的可测量疾病，并在注册方案治疗前 28 天内通过影像学获得。

• 如果满足以下所有标准，则有脑转移病史的受试者有资格参加研究：

  • 必须完成脑转移治疗
  • 必须无症状
  • 治疗后不得有≥3个月疾病进展或出血的证据；
  • 必须在研究注册之前停止使用地塞米松治疗 4 周，并且
  • 不得持续需要地塞米松或抗癫痫药物。
• 只要治疗在研究注册前至少 6 周，并且 RECIST v1.1 标准证明有明显进展，就允许先前的局部肝脏定向治疗。 受试者必须在参加研究之前从先前抗癌治疗的急性毒性作用（≤ 1 级 CTCAE v4）中恢复；唯一的例外是 2 级神经病变是允许的。
• 允许在< 25% 的骨髓中进行既往放射治疗，但不允许在研究注册前 28 天内进行。
• 由主治医师确定的预计预期寿命 > 3 个月。

排除标准：

符合以下任何排除标准的受试者不得参加本研究：

• 哺乳期和哺乳期的女性受试者
• 研究者认为可能会干扰根据本方案完成治疗的任何严重的医学或精神疾病。
• 在研究注册前 28 天内使用任何研究产品进行治疗。
• 除了允许接受过一次全身治疗的 I 期队列中的受试者外，不允许进行任何先前的全身治疗。
• 除脱发和 2 级神经病变外，未能从先前抗癌疗法的可逆作用中恢复。
• 在研究注册前不到 30 天开始使用双膦酸盐治疗。 只有在研究注册前至少 30 天开始使用双膦酸盐，才允许同时使用双膦酸盐。
• 由于既往胃肠道 (GI) 手术、胃肠道疾病或未知原因导致的吸收不良表现可能会改变 MLN0128 的吸收。

• 没有可能影响研究药物吸收的情况，包括以下任何情况：

  • 吸收不良综合征
  • 严重影响胃肠功能的疾病
  • 肠梗阻或亚梗阻

• 在研究注册前的最后 6 个月内有以下任何一项的历史：

  • 缺血性心肌事件，包括需要治疗的心绞痛和动脉血运重建手术
  • 缺血性脑血管事件，包括短暂性脑缺血发作 (TIA) 和动脉血运重建手术
  • 需要正性肌力支持（不包括地高辛）或严重（不受控制的）心律失常（包括心房扑动/颤动、心室颤动或室性心动过速）
  • 放置起搏器以控制节律
  • 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭
  • 肺栓塞

• 研究注册时患有严重的活动性心血管或肺部疾病，包括：

  • 不受控制的高血压（即收缩压 >160 毫米汞柱，舒张压 > 95 毫米汞柱）
  • 肺动脉高压
  • 通过 ABG（动脉血气）分析或室内空气脉搏血氧饱和度测定未控制的哮喘或 O2 饱和度 < 90%
  • 严重的瓣膜病；独立于通过医疗干预控制症状或瓣膜置换史的影像学严重反流或狭窄
  • 有医学意义的（有症状的）心动过缓
  • 需要植入式心脏除颤器的心律失常病史
  • 率校正 QT 间期 (QTc) 的基线延长（例如，重复证明 QTc 间期 > 480 毫秒，或先天性长 QT 综合征或尖端扭转型室性心动过速病史）
• 在研究注册前 1 周内开始使用造血生长因子、输血和血液制品或全身性皮质类固醇（静脉注射或口服类固醇，不包括吸入器）治疗（已经长期接受促红细胞生成素 ≥ 28 天的受试者符合条件).
• 其他有临床意义的合并症，例如不受控制的肺部疾病、活动性中枢神经系统疾病、活动性感染或任何其他可能影响受试者参与研究的情况。
• Child-Pugh 评分 > 7 的肝硬化
• 研究注册前 1 个月内发生静脉曲张出血。
• 难治性脑病或腹水
• 已知的 HIV 阳性
• 未经积极治疗的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性。 发现 HBsAg 阳性的受试者应在研究注册前接受至少两周的抗病毒治疗。
• 在研究注册前 7 天内使用细胞色素 P450 (CYP) 3A4、CYP2C19 或 CYP2C19 的强抑制剂和/或诱导剂进行治疗。
• 需要每天或长期使用质子泵抑制剂 (PPI) 和/或在研究注册前 7 天内服用过 PPI 的受试者。