MLN0128 Vergeleken met Sorafenib bij gevorderd of gemetastaseerd hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen 18 jaar of ouder op het moment van geïnformeerde toestemming.
• Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden ondertekend voordat een studiegerelateerde procedure wordt uitgevoerd die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de proefpersoon zijn toestemming op elk moment kan intrekken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om tegelijkertijd 2 effectieve anticonceptiemethoden toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of moeten ermee instemmen zich volledig te onthouden van heteroseksuele omgang.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie voor protocoltherapie. OPMERKING: Vrouwelijke proefpersonen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze chirurgisch steriel zijn (ze hebben een hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie ondergaan) of ze zijn van nature postmenopauzaal gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden.
• Mannelijke proefpersonen, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), moeten ermee instemmen effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de gehele behandelingsperiode van het onderzoek en tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of ermee instemmen zich volledig te onthouden van heteroseksuele omgang.
• Proefpersonen moeten een diagnose van meetbaar gevorderd of gemetastaseerd hepatocellulair carcinoom (HCC) hebben. Geavanceerde HCC wordt gedefinieerd als een ziekte die niet vatbaar is voor chirurgie, ablatie, transplantatie of embolische therapie.
• Fase II-patiënten moeten bereid zijn om voorafgaand aan registratie een weefselbiopsie af te geven als gearchiveerd HCC-tumorweefsel niet beschikbaar is voor correlatieve onderzoeken.
• Voor het fase I-cohort komen proefpersonen met één eerdere systemische behandeling in aanmerking.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0, 1 of 2.
• Adequate orgaanfunctie, zoals hieronder gespecificeerd, binnen 28 dagen vóór registratie van het onderzoek:
• Beenmergreserve consistent met: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; aantal bloedplaatjes ≥ 50 x 10^9/L; hemoglobine ≥ 9 g/dl;
• Lever: totaal bilirubine ≤ 2 x bovengrens van normaal (ULN), transaminasen (aspartaataminotransferase/serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase-AST/SGOT en alanineaminotransferase/serumglutaminezuurpyruvaattransaminase-ALT/SGPT) ≤ 5 x ULN
• Nier: creatinineklaring ≥50 ml/min op basis van ofwel Cockcroft-Gault-schatting of op basis van urineverzameling (12 of 24 uur);
• Metabolisch: geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) ≤7,0%, nuchtere serumglucose (≤ 130 mg/dl) en nuchtere triglyceriden ≤ 300 mg/dl.
• Mogelijkheid om orale medicatie in te slikken.
• Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 en verkregen door middel van beeldvorming binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie voor protocoltherapie.

• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende criteria wordt voldaan:

  • Ze moeten hun behandeling voor hersenmetastasen hebben voltooid
  • Moet asymptomatisch zijn
  • Mag geen bewijs hebben van ziekteprogressie gedurende ≥3 maanden of bloeding na behandeling;
  • Moet gedurende 4 weken voorafgaand aan de studieregistratie en
  • Mag geen voortdurende behoefte hebben aan dexamethason of anti-epileptica.
• Voorafgaande locoregionale, op de lever gerichte therapie is toegestaan ​​zolang de behandeling ten minste 6 weken voorafgaand aan de studieregistratie plaatsvond en duidelijke progressie wordt aangetoond door de RECIST v1.1-criteria. De proefpersoon moet hersteld zijn van de acute toxische effecten (≤ graad 1 CTCAE v4) van eerdere antikankerbehandelingen voorafgaand aan de studie-inschrijving; de enige uitzondering is dat graad 2 neuropathie is toegestaan.
• Voorafgaande radiotherapie is toegestaan ​​tot < 25% van het beenmerg, maar is niet toegestaan ​​binnen 28 dagen voorafgaand aan de studieregistratie.
• Geschatte levensverwachting > 3 maanden zoals bepaald door de behandelend arts.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen, mogen niet in het onderzoek worden opgenomen:

• Vrouwelijke proefpersonen die zowel borstvoeding geven als borstvoeding geven
• Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de behandeling volgens dit protocol zou kunnen verstoren.
• Behandeling met onderzoeksproducten binnen 28 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie.
• Voorafgaande systemische behandeling is niet toegestaan, behalve voor proefpersonen in het fase I-cohort die één eerdere systemische behandeling is toegestaan.
• Herstelde niet van de omkeerbare effecten van eerdere antikankertherapieën, met uitzondering van alopecia en graad 2 neuropathie.
• Behandeling met bisfosfonaten is begonnen minder dan 30 dagen voorafgaand aan de studieregistratie. Gelijktijdig gebruik van bisfosfonaten is alleen toegestaan ​​als het bisfosfonaat ten minste 30 dagen voorafgaand aan de studieregistratie is gestart.
• Manifestaties van malabsorptie als gevolg van eerdere gastro-intestinale (GI) chirurgie, GI-ziekte of om een ​​onbekende reden die de absorptie van MLN0128 kan veranderen.

• Geen enkele aandoening die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel zou kunnen beïnvloeden, waaronder een van de volgende:

  • Malabsorptiesyndroom
  • Ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt
  • Darmobstructie of subobstructie

• Geschiedenis van een van de volgende zaken in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de studieregistratie:

  • Ischemische myocardiale gebeurtenis, waaronder angina pectoris waarvoor therapie nodig is en revascularisatieprocedures van de slagader
  • Ischemische cerebrovasculaire gebeurtenis, inclusief voorbijgaande ischemische aanval (TIA) en arteriële revascularisatieprocedures
  • Vereiste voor inotrope ondersteuning (exclusief digoxine) of ernstige (ongecontroleerde) hartritmestoornissen (waaronder atriumflutter/fibrillatie, ventrikelfibrillatie of ventriculaire tachycardie)
  • Plaatsing van een pacemaker voor controle van het ritme
  • New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen
  • Longembolie

• Significante actieve cardiovasculaire of longziekte op het moment van studieregistratie, waaronder:

  • Ongecontroleerde hoge bloeddruk (dwz systolische bloeddruk> 160 mm Hg, diastolische bloeddruk> 95 mm Hg)
  • Pulmonale hypertensie
  • Ongecontroleerde astma of O2-verzadiging < 90% door ABG-analyse (Arterial Blood Gas) of pulsoximetrie op kamerlucht
  • Aanzienlijke klepziekte; ernstige regurgitatie of stenose door middel van beeldvorming onafhankelijk van symptoomcontrole met medische interventie, of voorgeschiedenis van klepvervanging
  • Medisch significante (symptomatische) bradycardie
  • Geschiedenis van aritmie waarvoor een implanteerbare hartdefibrillator nodig was
  • Basislijnverlenging van het frequentie-gecorrigeerde QT-interval (QTc) (bijv. herhaalde demonstratie van QTc-interval > 480 milliseconden, of voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom, of torsades de pointes)
• Start van de behandeling met hematopoëtische groeifactoren, transfusies van bloed en bloedproducten, of systemische corticosteroïden (ofwel IV of orale steroïden, met uitzondering van inhalatoren) binnen 1 week voorafgaand aan de onderzoeksregistratie (proefpersonen die al ≥ 28 dagen chronisch erytropoëtine krijgen, komen in aanmerking ).
• Andere klinisch significante comorbiditeiten, zoals ongecontroleerde longziekte, actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel, actieve infectie of enige andere aandoening die de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek in gevaar kan brengen.
• Cirrose met Child-Pugh-score > 7
• Varicesbloeding binnen 1 maand voorafgaand aan de studieregistratie.
• Refractaire encefalopathie of ascites
• Bekende hiv-positiviteit
• Hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) positiviteit zonder actieve behandeling. Een proefpersoon die HBsAg-positief blijkt te zijn, moet gedurende ten minste twee weken voorafgaand aan de onderzoeksregistratie antivirale therapie krijgen.
• Behandeling met sterke remmers en/of inductoren van cytochroom P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 of CYP2C19 binnen 7 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie.
• Onderwerpen die dagelijks of chronisch gebruik van een protonpompremmer (PPI) nodig hebben en/of die binnen 7 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie een PPI hebben ingenomen.