MLN0128 im Vergleich zu Sorafenib bei fortgeschrittenem oder metastasiertem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Probanden, die zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung 18 Jahre oder älter waren.
• Vor der Durchführung eines studienbezogenen Eingriffs, der nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Einwilligung unterzeichnet werden, mit der Maßgabe, dass der Proband seine Einwilligung jederzeit widerrufen kann, ohne dass dadurch die zukünftige medizinische Versorgung beeinträchtigt wird.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zwei wirksame Verhütungsmethoden gleichzeitig anzuwenden oder sich damit einverstanden erklären, vollständig auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Anmeldung zur Protokolltherapie ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen. HINWEIS: Weibliche Probanden gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind chirurgisch steril (sie haben sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Oophorektomie unterzogen) oder sie sind von Natur aus seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten postmenopausal.
• Männliche Probanden müssen, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert sind (d. h. im Status nach der Vasektomie), einer wirksamen Barriere-Kontrazeption während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen oder sich damit einverstanden erklären, vollständig auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten.
• Bei den Probanden muss die Diagnose eines messbaren fortgeschrittenen oder metastasierten hepatozellulären Karzinoms (HCC) vorliegen. Unter fortgeschrittenem HCC versteht man eine Erkrankung, die nicht durch eine Operation, Ablation, Transplantation oder Embolietherapie behandelt werden kann.
• Phase-II-Probanden müssen bereit sein, vor der Registrierung eine Gewebebiopsie bereitzustellen, wenn archiviertes HCC-Tumorgewebe nicht für korrelative Studien verfügbar ist.
• Für die Phase-I-Kohorte sind Probanden mit einer vorherigen systemischen Behandlung förderfähig.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2.
• Angemessene Organfunktion, wie unten angegeben, innerhalb von 28 Tagen vor der Studienanmeldung:
• Knochenmarkreserve im Einklang mit: absoluter Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; Thrombozytenzahl ≥ 50 x 10^9/L; Hämoglobin ≥ 9 g/dl;
• Leber: Gesamtbilirubin ≤ 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), Transaminasen (Aspartataminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase-AST/SGOT und Alanin-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase-ALT/SGPT) ≤ 5 x ULN
• Nieren: Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, basierend entweder auf der Cockcroft-Gault-Schätzung oder basierend auf der Urinsammlung (12 oder 24 Stunden);
• Stoffwechsel: Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) ≤ 7,0 %, Nüchtern-Serumglukose (≤ 130 mg/dl) und Nüchtern-Triglyceride ≤ 300 mg/dl.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.
• Messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1, ermittelt durch Bildgebung innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung für die Protokolltherapie.

• Probanden mit einer Vorgeschichte von Hirnmetastasen sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Die Behandlung der Hirnmetastasen muss abgeschlossen sein
  • Muss asymptomatisch sein
  • Es dürfen keine Anzeichen einer Krankheitsprogression für ≥3 Monate oder einer Blutung nach der Behandlung vorliegen;
  • Muss vor der Studienanmeldung 4 Wochen lang nicht mit Dexamethason behandelt worden sein
  • Es darf kein ständiger Bedarf an Dexamethason oder Antiepileptika bestehen.
• Eine vorherige lokoregionäre, auf die Leber gerichtete Therapie ist zulässig, solange die Behandlung mindestens 6 Wochen vor der Studienregistrierung erfolgte und eine klare Progression durch die RECIST v1.1-Kriterien nachgewiesen wird. Der Proband muss sich vor der Studieneinschreibung von den akuten toxischen Wirkungen (≤ Grad 1 CTCAE v4) einer früheren Krebsbehandlung erholt haben; Die einzige Ausnahme besteht darin, dass Neuropathie Grad 2 zulässig ist.
• Eine vorherige Strahlentherapie ist bei < 25 % des Knochenmarks zulässig, jedoch nicht innerhalb von 28 Tagen vor der Studienanmeldung.
• Geschätzte Lebenserwartung > 3 Monate, wie vom behandelnden Arzt festgelegt.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden:

• Weibliche Probanden, die sowohl stillen als auch stillen
• Jede schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte.
• Behandlung mit Prüfpräparaten innerhalb von 28 Tagen vor der Studienregistrierung.
• Eine vorherige systemische Behandlung ist nicht zulässig, mit Ausnahme von Probanden in der Phase-I-Kohorte, denen eine vorherige systemische Behandlung gestattet ist.
• Es gelang keine Erholung von den reversiblen Wirkungen früherer Krebstherapien mit Ausnahme von Alopezie und Neuropathie 2. Grades.
• Die Behandlung mit Bisphosphonaten wurde weniger als 30 Tage vor der Studienanmeldung begonnen. Die gleichzeitige Einnahme von Bisphosphonaten ist nur zulässig, wenn mit der Einnahme von Bisphosphonaten mindestens 30 Tage vor der Studienanmeldung begonnen wurde.
• Manifestationen einer Malabsorption aufgrund einer früheren Magen-Darm-Operation, einer Magen-Darm-Erkrankung oder aus einem unbekannten Grund, der die Absorption von MLN0128 verändern kann.

• Kein Zustand, der die Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte, einschließlich einer der folgenden:

  • Malabsorptionssyndrom
  • Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt
  • Darmverschluss oder Unterverschluss

• Vorgeschichte einer der folgenden Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate vor der Studienanmeldung:

  • Ischämisches myokardiales Ereignis, einschließlich therapiebedürftiger Angina pectoris und Verfahren zur Arterienrevaskularisierung
  • Ischämisches zerebrovaskuläres Ereignis, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA) und Arterienrevaskularisierungsverfahren
  • Erfordernis einer inotropen Unterstützung (ausgenommen Digoxin) oder schwerwiegender (unkontrollierter) Herzrhythmusstörungen (einschließlich Vorhofflattern/-flimmern, Kammerflimmern oder ventrikuläre Tachykardie)
  • Platzierung eines Herzschrittmachers zur Rhythmuskontrolle
  • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
  • Lungenembolie

• Signifikante aktive Herz-Kreislauf- oder Lungenerkrankung zum Zeitpunkt der Studienanmeldung, einschließlich:

  • Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 160 mm Hg, diastolischer Blutdruck > 95 mm Hg)
  • Pulmonale Hypertonie
  • Unkontrolliertes Asthma oder O2-Sättigung < 90 % durch ABG-Analyse (arterielle Blutgasanalyse) oder Pulsoximetrie an der Raumluft
  • Erhebliche Herzklappenerkrankung; schwere Regurgitation oder Stenose gemäß Bildgebung, unabhängig von der Symptomkontrolle durch medizinische Intervention oder Vorgeschichte eines Klappenersatzes
  • Medizinisch bedeutsame (symptomatische) Bradykardie
  • Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen, die einen implantierbaren Herzdefibrillator erforderten
  • Baseline-Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc) (z. B. wiederholter Nachweis eines QTc-Intervalls > 480 Millisekunden oder Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms oder Torsades de pointes)
• Beginn der Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren, Transfusionen von Blut und Blutprodukten oder systemischen Kortikosteroiden (entweder intravenöse oder orale Steroide, ausgenommen Inhalatoren) innerhalb einer Woche vor der Studienregistrierung (Teilnahmeberechtigt sind Probanden, die bereits ≥ 28 Tage lang chronisch Erythropoietin erhalten). ).
• Andere klinisch bedeutsame Komorbiditäten, wie z. B. eine unkontrollierte Lungenerkrankung, eine aktive Erkrankung des Zentralnervensystems, eine aktive Infektion oder jede andere Erkrankung, die die Teilnahme des Probanden an der Studie beeinträchtigen könnte.
• Zirrhose mit Child-Pugh-Score > 7
• Varizenblutung innerhalb eines Monats vor Studienanmeldung.
• Refraktäre Enzephalopathie oder Aszites
• Bekannte HIV-Positivität
• Positivität des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg) ohne aktive Behandlung. Ein Proband, bei dem festgestellt wurde, dass er HBsAg-positiv ist, sollte vor der Studienregistrierung mindestens zwei Wochen lang eine antivirale Therapie erhalten.
• Behandlung mit starken Inhibitoren und/oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 oder CYP2C19 innerhalb von 7 Tagen vor der Studienregistrierung.
• Probanden, die täglich oder chronisch einen Protonenpumpenhemmer (PPI) benötigen und/oder innerhalb von 7 Tagen vor der Studienanmeldung einen PPI eingenommen haben.