MLN0128 verrattuna sorafenibiin pitkälle edenneessä tai metastaattisessa hepatosellulaarisessa karsinoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

• Mies- tai naispuoliset koehenkilöt, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita tietoisen suostumuksen ajankohtana.
• Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus on allekirjoitettava ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa tavanomaista sairaanhoitoa, sillä edellytyksellä, että tutkittava voi peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 90 päivään viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta tai suostuttava pidättymään täysin heteroseksuaalisesta yhdynnästä.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivää ennen protokollahoitoon rekisteröitymistä. HUOMAA: Naispuolisten koehenkilöiden katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, elleivät he ole kirurgisesti steriilejä (heille on tehty kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohdinsidonta tai molemminpuolinen munanpoisto) tai he ovat luonnollisesti postmenopausaalisilla vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan.
• Miespuolisten koehenkilöiden, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (ts. tila vasektomian jälkeen), on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, tai suostuttava pidättymään täysin heteroseksuaalisesta yhdynnästä.
• Koehenkilöillä on oltava diagnosoitu mitattavissa oleva pitkälle edennyt tai metastaattinen hepatosellulaarinen karsinooma (HCC). Pitkälle edennyt HCC määritellään sairaudeksi, jota ei voida hoitaa leikkauksella, ablaatiolla, siirrolla tai emboliahoidolla.
• Vaiheen II koehenkilöiden on oltava valmiita toimittamaan kudosbiopsia ennen rekisteröintiä, jos arkistoitua HCC-kasvainkudosta ei ole saatavilla korrelatiivisiin tutkimuksiin.
• Vaiheen I kohorttiin ovat kelvollisia henkilöt, jotka ovat saaneet yhden systeemisen hoidon.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0, 1 tai 2.
• Riittävä elimen toiminta, kuten alla on määritelty, 28 päivän sisällä ennen tutkimukseen rekisteröintiä:
• Luuydinreservi, joka vastaa: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l; verihiutaleiden määrä ≥ 50 x 10^9/l; hemoglobiini ≥ 9 g/dl;
• Maksa: kokonaisbilirubiini ≤ 2 x normaalin yläraja (ULN), transaminaasit (aspartaattiaminotransferaasi/seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi-AST/SGOT ja alaniiniaminotransferaasi/seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi-ALT/SGPT) ≤ 5 x ULN
• Munuaiset: kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min perustuen joko Cockcroft-Gault-arvioon tai virtsankeräykseen (12 tai 24 tuntia);
• Metabolia: Glykosyloitu hemoglobiini (HbA1c) ≤7,0%, seerumin glukoosi paasto (≤ 130 mg/dl) ja paastotriglyseridit ≤ 300 mg/dl.
• Kyky niellä suun kautta otettavia lääkkeitä.
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan ja saatu kuvantamalla 28 päivän sisällä ennen protokollahoitoon rekisteröitymistä.

• Koehenkilöt, joilla on ollut aivojen etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia tutkimukseen, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

  • Heidän on täytynyt suorittaa aivometastaasin hoito
  • Täytyy olla oireeton
  • Sillä ei saa olla näyttöä taudin etenemisestä ≥ 3 kuukauteen tai verenvuotoa hoidon jälkeen;
  • Täytyy olla poissa deksametasonihoidosta 4 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista ja
  • Hänellä ei saa olla jatkuvaa tarvetta deksametasonille tai epilepsialääkkeille.
• Aiempi lokoregionaalinen maksaohjattu hoito on sallittua, kunhan hoitoa on suoritettu vähintään 6 viikkoa ennen tutkimukseen rekisteröintiä, ja selkeä eteneminen osoitetaan RECIST v1.1 -kriteereillä. Tutkittavan on täytynyt toipua aikaisemman syövän vastaisen hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista (≤ asteen 1 CTCAE v4) ennen tutkimukseen ilmoittautumista; ainoa poikkeus on, että asteen 2 neuropatia on sallittu.
• Aikaisempi sädehoito on sallittu alle 25 %:iin luuytimestä, mutta sitä ei sallita 28 päivän sisällä ennen tutkimukseen rekisteröintiä.
• Arvioitu elinajanodote > 3 kuukautta hoitavan lääkärin määrittämänä.

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöitä, jotka täyttävät jonkin seuraavista poissulkemiskriteereistä, ei saa ottaa mukaan tutkimukseen:

• Naishenkilöt, jotka sekä imettävät että imettävät
• Mikä tahansa vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka voi tutkijan mielestä mahdollisesti häiritä tämän protokollan mukaisen hoidon loppuun saattamista.
• Käsittely millä tahansa tutkimusvalmisteella 28 päivän sisällä ennen tutkimukseen rekisteröintiä.
• Aikaisempaa systeemistä hoitoa ei sallita, paitsi faasin I kohortin koehenkilöille, joille on sallittu yksi aikaisempi systeeminen hoito.
• Ei onnistunut toipumaan aikaisempien syöpähoitojen palautuvista vaikutuksista, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja asteen 2 neuropatiaa.
• ovat aloittaneet bisfosfonaattihoidon alle 30 päivää ennen tutkimukseen rekisteröintiä. Bisfosfonaattien samanaikainen käyttö on sallittua vain, jos bisfosfonaatin käyttö aloitettiin vähintään 30 päivää ennen tutkimuksen rekisteröintiä.
• Aiemmasta maha-suolikanavan (GI) leikkauksesta, maha-suolikanavan sairaudesta tai tuntemattomasta syystä johtuvat imeytymishäiriöt, jotka voivat muuttaa MLN0128:n imeytymistä.

• Ei ehtoja, jotka voisivat vaikuttaa tutkimuslääkkeen imeytymiseen, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Imeytymishäiriö
  • Sairaus, joka vaikuttaa merkittävästi ruoansulatuskanavan toimintaan
  • Suolen tukkeuma tai osa-tukos

• Minkä tahansa seuraavista tapahtumista viimeisten 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen ilmoittautumista:

  • Iskeeminen sydänlihastapahtuma, mukaan lukien hoitoa vaativa angina pectoris ja valtimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet
  • Iskeeminen aivoverisuonitapahtuma, mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) ja valtimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet
  • Inotrooppisen tuen tarve (paitsi digoksiini) tai vakava (hallitsematon) sydämen rytmihäiriö (mukaan lukien eteislepatus/värinä, kammiovärinä tai kammiotakykardia)
  • Tahdistimen sijoittaminen rytmin hallintaan
  • New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta
  • Keuhkoveritulppa

• Merkittävä aktiivinen sydän- ja verisuoni- tai keuhkosairaus tutkimukseen rekisteröintihetkellä, mukaan lukien:

  • Hallitsematon korkea verenpaine (eli systolinen verenpaine > 160 mm Hg, diastolinen verenpaine > 95 mm Hg)
  • Keuhkoverenpainetauti
  • Hallitsematon astma tai O2-saturaatio < 90 % ABG (arterial Blood Gas) -analyysillä tai pulssioksimetrialla huoneilmasta
  • Merkittävä läppäsairaus; vakava regurgitaatio tai ahtauma kuvantamalla riippumatta oireiden hallinnasta lääketieteellisellä toimenpiteellä tai aiemmasta läppävaihdosta
  • Lääketieteellisesti merkittävä (oireinen) bradykardia
  • Aiempi rytmihäiriö, joka vaatii implantoitavan sydämen defibrillaattorin
  • Nopeudella korjatun QT-ajan (QTc) lähtötilanteen pidentyminen (esim. toistuva QTc-ajan osoittaminen > 480 millisekuntia tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai torsades de pointes)
• Hoidon aloittaminen hematopoieettisilla kasvutekijöillä, veren ja verituotteiden siirroilla tai systeemisillä kortikosteroideilla (joko suonensisäisillä tai oraalisilla steroideilla, ei inhalaattorit) viikon sisällä ennen tutkimukseen rekisteröintiä (potilaat, jotka ovat jo saaneet erytropoietiinia kroonisesti ≥ 28 päivän ajan, ovat kelvollisia ).
• Muut kliinisesti merkittävät rinnakkaissairaudet, kuten hallitsematon keuhkosairaus, aktiivinen keskushermostosairaus, aktiivinen infektio tai mikä tahansa muu tila, joka voisi vaarantaa kohteen osallistumisen tutkimukseen.
• Kirroosi, jonka Child-Pugh-pistemäärä on > 7
• Suonikohjuvuoto kuukauden sisällä ennen tutkimukseen rekisteröintiä.
• Refractory enkefalopatia tai askites
• Tunnettu HIV-positiivisuus
• Hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) positiivisuus ilman aktiivista hoitoa. HBsAg-positiiviseksi todetun koehenkilön tulee saada viruslääkitystä vähintään kaksi viikkoa ennen tutkimukseen rekisteröintiä.
• Hoito sytokromi P450 (CYP) 3A4:n, CYP2C19:n tai CYP2C19:n vahvoilla estäjillä ja/tai indusoijilla 7 päivän sisällä ennen tutkimukseen rekisteröintiä.
• Koehenkilöt, jotka tarvitsevat protonipumpun estäjän (PPI) päivittäistä tai jatkuvaa käyttöä ja/tai jotka ovat ottaneet PPI:tä 7 päivän sisällä ennen tutkimukseen rekisteröintiä.