MLN0128 Jämfört med Sorafenib vid avancerad eller metastatisk hepatocellulär karcinom

Inklusionskriterier:

• Manliga eller kvinnliga försökspersoner 18 år eller äldre vid tidpunkten för informerat samtycke.
• Frivilligt skriftligt samtycke måste undertecknas innan ett studierelaterat förfarande som inte ingår i standardsjukvården utförs, med förutsättningen att försökspersonen när som helst kan återkalla samtycke utan att det påverkar framtida medicinsk vård.
• Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att utöva två effektiva preventivmetoder samtidigt från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller samtycka till att helt avstå från heterosexuellt samlag.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före registreringen för protokollbehandling. OBS: Kvinnliga försökspersoner anses vara fertila såvida de inte är kirurgiskt sterila (de har genomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller om de är naturligt postmenopausala i minst 12 månader i följd.
• Manliga försökspersoner, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi), måste gå med på att utöva effektiv barriärprevention under hela studiens behandlingsperiod och fram till 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller samtycka till att helt avstå från heterosexuellt samlag.
• Försökspersonerna måste ha diagnosen mätbart avancerat eller metastaserande hepatocellulärt karcinom (HCC). Avancerad HCC definieras som sjukdom som inte är mottaglig för kirurgi, ablation, transplantation eller embolisk behandling.
• Fas II-personer måste vara villiga att ge en vävnadsbiopsi före registrering om arkiverad HCC-tumörvävnad inte är tillgänglig för korrelativa studier.
• För fas I-kohorten är försökspersoner med en tidigare systemisk behandling berättigade.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0, 1 eller 2.
• Tillräcklig organfunktion, enligt nedan, inom 28 dagar före studieregistrering:
• Benmärgsreserv överensstämmer med: absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; trombocytantal ≥ 50 x 10^9/L; hemoglobin > 9 g/dL;
• Lever: totalt bilirubin ≤ 2 x övre normalgräns (ULN), transaminaser (aspartataminotransferas/serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas-AST/SGOT och alaninaminotransferas/serumglutamin-pyrodruvtransaminas-ALT/SGPT) ≤ 5 x ULN
• Njure: kreatininclearance ≥50 ml/min baserat antingen på Cockcroft-Gaults uppskattning eller baserat på urininsamling (12 eller 24 timmar);
• Metaboliskt: Glykosylerat hemoglobin (HbA1c) ≤7,0 %, fastande serumglukos (≤ 130 mg/dL) och fastande triglycerider ≤ 300 mg/dL.
• Förmåga att svälja orala mediciner.
• Mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 och erhållen genom avbildning inom 28 dagar före registrering för protokollbehandling.

• Försökspersoner som har en historia av hjärnmetastaser är berättigade till studien förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

  • Måste ha avslutat sin behandling för hjärnmetastaser
  • Måste vara asymtomatisk
  • Får inte ha tecken på sjukdomsprogression i ≥3 månader eller blödning efter behandling;
  • Måste vara utanför behandling från dexametason i 4 veckor före studieregistrering och
  • Får inte ha ett pågående behov av dexametason eller antiepileptika.
• Tidigare lokoregional leverinriktad terapi är tillåten så länge som behandlingen pågick minst 6 veckor före studieregistreringen och tydlig progression påvisas av RECIST v1.1-kriterier. Försökspersonen måste ha återhämtat sig från de akuta toxiska effekterna (≤ grad 1 CTCAE v4) av tidigare anticancerbehandling innan studieinskrivningen; det enda undantaget är att neuropati grad 2 är tillåten.
• Tidigare strålbehandling är tillåten till < 25 % av benmärgen, men är inte tillåten inom 28 dagar före studieregistrering.
• Beräknad förväntad livslängd > 3 månader enligt bedömning av behandlande läkare.

Exklusions kriterier:

Försökspersoner som uppfyller något av följande uteslutningskriterier ska inte registreras i studien:

• Kvinnliga försökspersoner som både ammar och ammar
• Alla allvarliga medicinska eller psykiatriska sjukdomar som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle kunna störa slutförandet av behandlingen enligt detta protokoll.
• Behandling med eventuella prövningsprodukter inom 28 dagar före studieregistrering.
• Ingen tidigare systemisk behandling är tillåten, förutom för försökspersoner i fas I-kohorten som tillåts en tidigare systemisk behandling.
• Misslyckades med att återhämta sig från de reversibla effekterna av tidigare anticancerterapier med undantag för alopeci och grad 2 neuropati.
• Har påbörjat behandling med bisfosfonater mindre än 30 dagar före studieregistrering. Samtidig användning av bisfosfonater är endast tillåten om bisfosfonatet påbörjades minst 30 dagar före studieregistreringen.
• Manifestationer av malabsorption på grund av tidigare gastrointestinal (GI) operation, GI-sjukdom eller av okänd anledning som kan förändra absorptionen av MLN0128.

• Inget tillstånd som kan påverka absorptionen av studieläkemedlet, inklusive något av följande:

  • Malabsorptionssyndrom
  • Sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen
  • Tarmobstruktion eller subobstruktion

• Historik om något av följande under de senaste 6 månaderna före studieregistrering:

  • Ischemisk myokardhändelse, inklusive angina som kräver terapi och artärrevaskulariseringsprocedurer
  • Ischemisk cerebrovaskulär händelse, inklusive transient ischemisk attack (TIA) och artärrevaskulariseringsprocedurer
  • Krav på inotropt stöd (exklusive digoxin) eller allvarlig (okontrollerad) hjärtarytmi (inklusive förmaksfladder/flimmer, ventrikelflimmer eller ventrikulär takykardi)
  • Placering av en pacemaker för kontroll av rytmen
  • New York Heart Association (NYHA) Klass III eller IV hjärtsvikt
  • Lungemboli

• Betydande aktiv kardiovaskulär eller lungsjukdom vid tidpunkten för studieregistreringen, inklusive:

  • Okontrollerat högt blodtryck (d.v.s. systoliskt blodtryck >160 mm Hg, diastoliskt blodtryck > 95 mm Hg)
  • Pulmonell hypertoni
  • Okontrollerad astma eller O2-mättnad < 90 % genom ABG-analys (Arterial Blood Gas) eller pulsoximetri på rumsluft
  • Signifikant valvulär sjukdom; allvarliga uppstötningar eller stenos genom avbildning oberoende av symtomkontroll med medicinsk intervention, eller tidigare ventilbyte
  • Medicinskt signifikant (symptomatisk) bradykardi
  • Historik av arytmier som kräver en implanterbar hjärtdefibrillator
  • Baslinjeförlängning av det frekvenskorrigerade QT-intervallet (QTc) (t.ex. upprepad demonstration av QTc-intervall > 480 millisekunder, eller historia av medfött långt QT-syndrom, eller torsades de pointes)
• Initiering av behandling med hematopoetiska tillväxtfaktorer, transfusioner av blod och blodprodukter eller systemiska kortikosteroider (antingen IV eller orala steroider, exklusive inhalatorer) inom 1 vecka före studieregistrering (försökspersoner som redan fått erytropoietin på kronisk basis i ≥ 28 dagar är berättigade ).
• Andra kliniskt signifikanta komorbiditeter, såsom okontrollerad lungsjukdom, aktiv sjukdom i centrala nervsystemet, aktiv infektion eller något annat tillstånd som kan äventyra försökspersonens deltagande i studien.
• Cirros med Child-Pugh-poäng > 7
• Variceal blödning inom 1 månad före studieregistrering.
• Refraktär encefalopati eller ascites
• Känd HIV-positivitet
• Hepatit B ytantigen (HBsAg) positivitet utan aktiv behandling. En försöksperson som befunnits vara HBsAg-positiv bör vara på antiviral terapi i minst två veckor före studieregistrering.
• Behandling med starka hämmare och/eller inducerare av cytokrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 eller CYP2C19 inom 7 dagar före studieregistrering.
• Försökspersoner som kräver daglig eller kronisk användning av en protonpumpshämmare (PPI) och/eller som har tagit en PPI inom 7 dagar före studieregistrering.