MLN0128 w porównaniu z sorafenibem w zaawansowanym lub przerzutowym raku wątrobowokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

• Osoby płci męskiej lub żeńskiej w wieku 18 lat lub starsze w momencie wyrażenia świadomej zgody.
• Dobrowolna pisemna zgoda musi zostać podpisana przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że pacjent może wycofać zgodę w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub zgodzić się na całkowite powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rejestracją do protokołu terapii. UWAGA: Pacjentki są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są chirurgicznie bezpłodne (przeszły histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub są naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy.
• Mężczyźni, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia badanego leku i przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku lub zgodzić się na całkowite powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych.
• Pacjenci muszą mieć zdiagnozowany mierzalny zaawansowany lub przerzutowy rak wątrobowokomórkowy (HCC). Zaawansowany HCC definiuje się jako chorobę niekwalifikującą się do operacji, ablacji, przeszczepu lub terapii zatorowej.
• Pacjenci fazy II muszą być gotowi do wykonania biopsji tkanki przed rejestracją, jeśli zarchiwizowana tkanka guza HCC nie jest dostępna do badań korelacyjnych.
• Do kohorty fazy I kwalifikują się osoby, które przeszły wcześniej jedno leczenie ogólnoustrojowe.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2.
• Odpowiednia czynność narządów, jak określono poniżej, w ciągu 28 dni przed rejestracją badania:
• Rezerwa szpiku kostnego zgodna z: bezwzględną liczbą neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l; liczba płytek krwi ≥ 50 x 10^9/l; hemoglobina ≥ 9 g/dl;
• Wątroba: bilirubina całkowita ≤ 2 x górna granica normy (GGN), aminotransferazy (aminotransferaza asparaginianowa/transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa-AST/SGOT w surowicy i aminotransferaza alaninowa/transaminaza glutaminowo-pirogronowa-ALT/SGPT w surowicy) ≤5 x GGN
• Nerki: klirens kreatyniny ≥50 ml/min na podstawie oszacowania Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie zbiórki moczu (12 lub 24 godzin);
• Metabolizm: hemoglobina glikozylowana (HbA1c) ≤7,0%, stężenie glukozy w surowicy na czczo (≤ 130 mg/dl) i trójglicerydy na czczo ≤ 300 mg/dl.
• Zdolność do połykania leków doustnych.
• Mierzalna choroba zgodnie z RECIST v1.1 i uzyskana za pomocą obrazowania w ciągu 28 dni przed rejestracją do protokołu terapii.

• Pacjenci, u których w przeszłości występowały przerzuty do mózgu, kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

  • Musieli zakończyć leczenie przerzutów do mózgu
  • Musi przebiegać bezobjawowo
  • nie może wykazywać oznak progresji choroby przez ≥3 miesiące lub krwotoku po leczeniu;
  • Musi być wyłączony z leczenia deksametazonem przez 4 tygodnie przed rejestracją do badania i
  • Nie może mieć ciągłego zapotrzebowania na deksametazon lub leki przeciwpadaczkowe.
• Dozwolona jest wcześniejsza miejscowo-regionalna terapia ukierunkowana na wątrobę, o ile leczenie miało miejsce co najmniej 6 tygodni przed rejestracją do badania, a wyraźna progresja jest wykazana na podstawie kryteriów RECIST v1.1. Uczestnik musiał wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych (≤ stopnia 1 CTCAE v4) wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego przed włączeniem do badania; jedynym wyjątkiem jest dozwolona neuropatia stopnia 2.
• Wcześniejsza radioterapia jest dozwolona do < 25% szpiku kostnego, ale nie jest dozwolona w ciągu 28 dni przed rejestracją badania.
• Szacowana oczekiwana długość życia > 3 miesiące, zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego.

Kryteria wyłączenia:

Uczestników spełniających którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia nie należy włączać do badania:

• Kobiety karmiące i karmiące piersią
• Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem.
• Leczenie jakimkolwiek badanym produktem w ciągu 28 dni przed rejestracją badania.
• Żadne wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe nie jest dozwolone, z wyjątkiem pacjentów z kohorty fazy I, którym zezwolono na jedno wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe.
• Nie udało się odzyskać odwracalnych skutków wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych, z wyjątkiem łysienia i neuropatii stopnia 2.
• Rozpoczął leczenie bisfosfonianami mniej niż 30 dni przed rejestracją do badania. Jednoczesne stosowanie bisfosfonianów jest dozwolone tylko wtedy, gdy rozpoczęto podawanie bisfosfonianów co najmniej 30 dni przed rejestracją badania.
• Manifestacje złego wchłaniania spowodowane wcześniejszą operacją przewodu pokarmowego, chorobą przewodu pokarmowego lub z nieznanego powodu, które mogą wpływać na wchłanianie MLN0128.

• Brak stanu, który mógłby wpłynąć na wchłanianie badanego leku, w tym któregokolwiek z poniższych:

  • Zespół złego wchłaniania
  • Choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego
  • Niedrożność jelit lub podniedrożność

• Historia któregokolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rejestracją badania:

  • Zdarzenie niedokrwienne mięśnia sercowego, w tym dusznica bolesna wymagająca leczenia i zabiegów rewaskularyzacji tętnicy
  • Zdarzenie niedokrwienne naczyniowo-mózgowe, w tym przemijający atak niedokrwienny (TIA) i procedury rewaskularyzacji tętnicy
  • Konieczność zastosowania wspomagania inotropowego (z wyłączeniem digoksyny) lub poważne (niekontrolowane) zaburzenia rytmu serca (w tym trzepotanie/migotanie przedsionków, migotanie komór lub częstoskurcz komorowy)
  • Umieszczenie rozrusznika serca w celu kontroli rytmu
  • Niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
  • Zatorowość płucna

• Istotna czynna choroba układu krążenia lub płuc w momencie rejestracji do badania, w tym:

  • Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 160 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mm Hg)
  • Nadciśnienie płucne
  • Niekontrolowana astma lub wysycenie O2 < 90% na podstawie analizy ABG (gazometrii krwi tętniczej) lub pulsoksymetrii powietrza w pomieszczeniu
  • Znacząca choroba zastawkowa; ciężka niedomykalność lub zwężenie w badaniu obrazowym niezależnym od kontroli objawów za pomocą interwencji medycznej lub wymiany zastawki w wywiadzie
  • Istotna medycznie (objawowa) bradykardia
  • Historia arytmii wymagającej wszczepialnego defibrylatora serca
  • Wydłużenie wyjściowego odstępu QT skorygowanego o częstość (QTc) (np. powtarzające się wykazanie odstępu QTc > 480 milisekund lub wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub torsades de pointes)
• Rozpoczęcie leczenia hematopoetycznymi czynnikami wzrostu, transfuzjami krwi i produktów krwiopochodnych lub ogólnoustrojowymi kortykosteroidami (steroidami dożylnymi lub doustnymi, z wyłączeniem inhalatorów) w ciągu 1 tygodnia przed rejestracją do badania (osoby już otrzymujące erytropoetynę przewlekle przez ≥ 28 dni kwalifikują się ).
• Inne istotne klinicznie choroby współistniejące, takie jak niekontrolowana choroba płuc, aktywna choroba ośrodkowego układu nerwowego, aktywna infekcja lub jakikolwiek inny stan, który może zagrozić uczestnictwu uczestnika w badaniu.
• Marskość wątroby z wynikiem w skali Childa-Pugha > 7
• Krwawienie z żylaków w ciągu 1 miesiąca przed rejestracją badania.
• Oporna na leczenie encefalopatia lub wodobrzusze
• Znany pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV
• Obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) bez aktywnego leczenia. Osoba, u której stwierdzono obecność HBsAg, powinna być poddawana terapii przeciwwirusowej przez co najmniej dwa tygodnie przed rejestracją do badania.
• Leczenie silnymi inhibitorami i/lub induktorami cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 lub CYP2C19 w ciągu 7 dni przed rejestracją do badania.
• Osoby wymagające codziennego lub przewlekłego stosowania inhibitora pompy protonowej (PPI) i/lub przyjmujące PPI w ciągu 7 dni przed rejestracją do badania.