MLN0128 Comparado com Sorafenibe em Carcinoma Hepatocelular Avançado ou Metastático

Critério de inclusão:

• Indivíduos do sexo masculino ou feminino com 18 anos ou mais no momento do consentimento informado.
• O consentimento voluntário por escrito deve ser assinado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o sujeito pode retirar o consentimento a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.
• Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em praticar 2 métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou concordar em se abster completamente de relações sexuais heterossexuais.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do registro para terapia de protocolo. OBSERVAÇÃO: As mulheres são consideradas com potencial para engravidar, a menos que sejam cirurgicamente estéreis (submetidas a uma histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estejam naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos.
• Indivíduos do sexo masculino, mesmo se esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), devem concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou concordar em se abster completamente de relações sexuais heterossexuais.
• Os indivíduos devem ter um diagnóstico de carcinoma hepatocelular (CHC) avançado ou metastático mensurável. CHC avançado é definido como doença não passível de cirurgia, ablação, transplante ou terapia embólica.
• Os indivíduos da Fase II devem estar dispostos a fornecer uma biópsia de tecido antes do registro se o tecido do tumor HCC arquivado não estiver disponível para estudos correlativos.
• Para a coorte de fase I, os indivíduos com um tratamento sistêmico anterior são elegíveis.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2.
• Função adequada do órgão, conforme especificado abaixo, dentro de 28 dias antes do registro no estudo:
• Reserva de medula óssea consistente com: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 10^9/L; contagem de plaquetas ≥ 50 x 10^9/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL;
• Hepática: bilirrubina total ≤ 2 x limite superior do normal (LSN), transaminases (aspartato aminotransferase/sérica glutamic oxaloacetic transaminase-AST/SGOT e alanina aminotransferase/sérica glutamic pyruvic transaminase-ALT/SGPT) ≤ 5 x LSN
• Renal: depuração de creatinina ≥50 mL/min com base na estimativa de Cockcroft-Gault ou com base na coleta de urina (12 ou 24 horas);
• Metabólico: Hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≤7,0%, glicose sérica em jejum (≤ 130 mg/dL) e triglicerídeos em jejum ≤ 300 mg/dL.
• Capacidade de engolir medicamentos orais.
• Doença mensurável de acordo com RECIST v1.1 e obtida por imagem dentro de 28 dias antes do registro para terapia de protocolo.

• Indivíduos com histórico de metástase cerebral são elegíveis para o estudo, desde que todos os critérios a seguir sejam atendidos:

  • Deve ter concluído o tratamento para metástase cerebral
  • Deve ser assintomático
  • Não deve ter evidência de progressão da doença por ≥3 meses ou hemorragia após o tratamento;
  • Deve estar sem tratamento com dexametasona por 4 semanas antes do registro no estudo e
  • Não deve ter uma necessidade contínua de dexametasona ou drogas antiepilépticas.
• A terapia dirigida ao fígado locorregional anterior é permitida, desde que o tratamento tenha ocorrido pelo menos 6 semanas antes do registro do estudo e a progressão clara seja demonstrada pelos critérios RECIST v1.1. O indivíduo deve ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos (≤ grau 1 CTCAE v4) do tratamento anti-câncer anterior antes da inscrição no estudo; a única exceção é que a neuropatia de grau 2 é permitida.
• A radioterapia prévia é permitida para < 25% da medula óssea, mas não é permitida dentro de 28 dias antes do registro no estudo.
• Expectativa de vida estimada > 3 meses, conforme determinado pelo médico assistente.

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não devem ser incluídos no estudo:

• Indivíduos do sexo feminino que estão amamentando e amamentando
• Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo.
• Tratamento com quaisquer produtos experimentais dentro de 28 dias antes do registro do estudo.
• Nenhum tratamento sistêmico prévio é permitido, exceto para indivíduos na coorte de fase I que têm permissão para um tratamento sistêmico prévio.
• Falha na recuperação dos efeitos reversíveis de terapias anticancerígenas anteriores, com exceção de alopecia e neuropatia de grau 2.
• Ter iniciado o tratamento com bisfosfonatos menos de 30 dias antes do registro no estudo. O uso concomitante de bisfosfonatos só é permitido se o bisfosfonato tiver sido iniciado pelo menos 30 dias antes do registro no estudo.
• Manifestações de má absorção devido a cirurgia gastrointestinal (GI) anterior, doença GI ou por uma razão desconhecida que pode alterar a absorção de MLN0128.

• Nenhuma condição que possa afetar a absorção do medicamento do estudo, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Síndrome de má absorção
  • Doença que afeta significativamente a função gastrointestinal
  • Obstrução ou subobstrução intestinal

• Histórico de qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses antes do registro no estudo:

  • Evento isquêmico do miocárdio, incluindo angina que requer terapia e procedimentos de revascularização arterial
  • Evento cerebrovascular isquêmico, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT) e procedimentos de revascularização arterial
  • Necessidade de suporte inotrópico (excluindo digoxina) ou arritmia cardíaca grave (descontrolada) (incluindo flutter/fibrilação atrial, fibrilação ventricular ou taquicardia ventricular)
  • Colocação de marcapasso para controle do ritmo
  • Insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
  • Embolia pulmonar

• Doença cardiovascular ou pulmonar ativa significativa no momento do registro no estudo, incluindo:

  • Pressão alta não controlada (isto é, pressão arterial sistólica > 160 mm Hg, pressão arterial diastólica > 95 mm Hg)
  • Hipertensão pulmonar
  • Asma não controlada ou saturação de O2 < 90% por análise de ABG (gasometria arterial) ou oximetria de pulso em ar ambiente
  • Doença valvular significativa; regurgitação grave ou estenose por imagem independente do controle dos sintomas com intervenção médica ou história de substituição da válvula
  • Bradicardia clinicamente significativa (sintomática)
  • História de arritmia que requer um desfibrilador cardíaco implantável
  • Prolongamento basal do intervalo QT corrigido pela frequência (QTc) (por exemplo, demonstração repetida de intervalo QTc > 480 milissegundos, ou história de síndrome congênita do QT longo ou torsades de pointes)
• Início do tratamento com fatores de crescimento hematopoiético, transfusões de sangue e hemoderivados ou corticosteroides sistêmicos (intravenosos ou esteróides orais, excluindo inaladores) dentro de 1 semana antes do registro no estudo (indivíduos que já recebem eritropoetina de forma crônica por ≥ 28 dias são elegíveis ).
• Outras comorbidades clinicamente significativas, como doença pulmonar não controlada, doença ativa do sistema nervoso central, infecção ativa ou qualquer outra condição que possa comprometer a participação do sujeito no estudo.
• Cirrose com escore de Child-Pugh > 7
• Sangramento varicoso dentro de 1 mês antes do registro no estudo.
• Encefalopatia refratária ou ascite
• HIV positivo conhecido
• Positividade do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) sem tratamento ativo. Um indivíduo considerado positivo para HBsAg deve estar em terapia antiviral por pelo menos duas semanas antes do registro no estudo.
• Tratamento com fortes inibidores e/ou indutores do citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 ou CYP2C19 dentro de 7 dias antes do registro no estudo.
• Indivíduos que requerem uso diário ou crônico de um inibidor da bomba de prótons (IBP) e/ou que tenham tomado um IBP nos 7 dias anteriores ao registro no estudo.