Thérapies contre la leucémie lymphoblastique aiguë basées sur des analyses génomiques
Des travaux antérieurs effectués par des enquêteurs du Comprehensive Cancer Center (UNMCCC) de l'Université du Nouveau-Mexique ont révélé des mutations génomiques jusqu'alors inconnues chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) à haut risque à précurseurs de lymphocytes B et T. En utilisant des technologies génomiques et de séquençage de l'ADN de nouvelle génération, ces chercheurs ont révélé que 14 % des enfants atteints de LAL à haut risque ont une LAL de type « chromosome de Philadelphie » (« Ph-like »). Les patients atteints de cette forme de LAL présentaient un risque significativement accru d’échec du traitement et de décès.
Des travaux plus approfondis ont révélé qu'il existe plus de 40 réarrangements et fusions de gènes distincts pouvant entraîner une LAL de type Ph. Les lignées cellulaires et les cellules leucémiques humaines exprimant certaines de ces différentes fusions génétiques étaient sensibles aux médicaments actuellement disponibles. Cela suggère que les patients TOUS de type Ph présentant ces fusions de gènes distinctes spécifiques devraient être ciblés dans de futurs essais cliniques afin d'être traités avec un traitement approprié. Des travaux supplémentaires sont également nécessaires pour identifier d’autres altérations génétiques potentiellement ciblables chez TOUS les patients.
Par conséquent, le but de cette étude est d'effectuer un dépistage génomique de tous les patients TOUS nouvellement diagnostiqués vus à l'UNM et d'utiliser ces informations pour inscrire les patients dans les essais cliniques disponibles du National Clinical Trial Network (NCTN). Si un essai NCTN approprié n'est pas disponible, la meilleure prise en charge clinique sera recherchée.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les travaux effectués par les enquêteurs de l'UNMCCC et d'autres, comme décrit brièvement ci-dessus, ont fourni des informations majeures sur les caractéristiques biologiques et cliniques ainsi que sur le paysage génomique de la LAL de type Ph, qui est étonnamment hétérogène. Le profilage de l'expression génique et le séquençage de l'ARN/transcriptomique, de l'exome et du génome entier ont identifié plusieurs sous-classes distinctes de lésions activatrices de kinases dans 91 % des cas de LAL de type Ph étudiés à ce jour, le plus souvent des réarrangements et des fusions de gènes de récepteurs de kinases et de cytokines. Les enquêteurs de l'UNMCCC collaborent désormais avec le Children's Oncology Group (COG) et les groupes coopératifs pour adultes du National Cancer Institute (NCI) (Southwest Oncology Group (SWOG), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) - American College of Radiology Imaging Network (ACRIN), The Alliance) pour développer des essais cliniques nationaux pour les patients pédiatriques, adolescents et jeunes adultes (AYA) et adultes atteints de LAL qui intègrent leurs écrans de diagnostic génomique, leurs diagnostics moléculaires et leurs études de séquençage de nouvelle génération pour identifier les lésions génomiques sous-jacentes dans la LAL et cibler les patients vers des thérapies appropriées. régimes.
Dans cette étude de faisabilité, les technologies de séquençage de nouvelle génération (NGS) éclaireront un système de classification du risque de leucémie lymphoblastique aiguë, qui pourra être adapté pour identifier les patients susceptibles de bénéficier de thérapies ciblées ; ces patients seront ciblés vers des essais de traitement nationaux NCTN ou des essais parrainés par l'UNMCCC, le cas échéant, grâce à une analyse détaillée des données génomiques effectuée dans les conditions du College of American Pathologists (CAP)/CLIA et lors de discussions de cas individuels au sein d'un comité des tumeurs moléculaires.
En outre, l'association de la race et de l'origine ethnique avec le spectre des mutations génomiques associées à la LAL au Nouveau-Mexique et à la population régionale de la LAL, qui comprend une proportion importante de minorités sous-représentées, sera étudiée. Cela pourrait à terme permettre le développement d’un système de classification des risques basé sur l’ascendance.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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New Mexico
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Albuquerque, New Mexico, États-Unis, 87131
- University of New Mexico Comprehensive Cancer Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Nouveau diagnostic de leucémie lymphoblastique aiguë
- Aucun traitement antérieur, à l'exclusion d'une radiothérapie d'urgence, de stéroïdes ou de cytarabine intrathécale
- Tout âge
- Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
Critère d'exclusion:
- Traitement antérieur, à l'exclusion de la radiothérapie d'urgence, des stéroïdes ou de la cytarabine intrathécale
- Ne veut pas obtenir de soins contre le cancer à l'Université du Nouveau-Mexique
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Tests génomiques
Les patients TOUS nouvellement diagnostiqués subiront des études génomiques répertoriées dans l'objectif principal 1. Les analyses seront effectuées sur une aspiration de moelle osseuse (BM) lors du diagnostic initial (les patients avec un nombre absolu de blastes d'au moins 1 000/μL peuvent soumettre 2 mL de sang périphérique au diagnostic pour chaque 1 ml de BM requis. Chez les patients chez qui l'aspiration ne peut pas être obtenue, une biopsie au trocart sera utilisée). De plus, l'analyse cytométrique en flux et le séquençage profond seront utilisés pour caractériser et surveiller l'hétérogénéité moléculaire et l'évolution clonale de la maladie au cours du traitement de première ligne. Des échantillons de BM, de sang et buccaux seront prélevés au jour 29 du traitement d'induction et éventuellement à un moment ultérieur en cas de rechute. |
En fonction des résultats des tests génomiques, les patients présentant des lésions génomiques ciblables seront inscrits aux essais cliniques nationaux disponibles parrainés par le NCI National Clinical Trials Network (NCTN) (COG et autres groupes coopératifs adultes du NCI).
S'il n'existe aucun essai NCTN approprié, des schémas thérapeutiques appropriés (y compris les normes de soins actuellement acceptées), des modifications thérapeutiques ou un traitement avec des agents ciblés sur des lésions génomiques spécifiques seront envisagés.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Caractérisation TOUS : Réseaux à faible densité
Délai: 3 années
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Les patients TOUS nouvellement diagnostiqués à l'UNMCCC subiront un dépistage par carte Low Density Array (LDA) (un classificateur d'expression génique pour la LAL de type Ph) lors du diagnostic initial.
La proportion de statut LDA (positif ou négatif) et son intervalle de confiance à 95 % seront calculés sur la base de la distribution binomiale exacte.
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3 années
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Caractérisation ALL : séquençage de nouvelle génération
Délai: 3 années
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TOUS les patients nouvellement diagnostiqués à l'UNMCCC subiront un séquençage de nouvelle génération (NGS) lors du diagnostic initial.
NGS (exomique et transcriptomique) d'une profondeur de lecture suffisante (500-700x) sera utilisé pour détecter l'hétérogénéité clonale au moment du diagnostic.
L'analyse statistique sera principalement descriptive (par ex.
la fréquence (proportion) de diverses mutations sera calculée).
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3 années
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Caractérisation ALL : analyse SNP
Délai: 3 années
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TOUS les patients nouvellement diagnostiqués à l'UNMCCC subiront une détermination moléculaire de l'ascendance génétique (à l'aide d'un panel de polymorphismes mononucléotidiques (SNP)) lors du diagnostic initial.
L'analyse statistique sera principalement descriptive (par ex.
la fréquence (proportion) des SNP et des groupes d'ascendance génétique sera calculée)
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3 années
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Relation entre les caractéristiques des patients et l'inscription à l'essai
Délai: 3 années
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La caractérisation génétique et moléculaire telle que décrite pour les mesures des résultats principaux sera résumée pour les patients inscrits aux essais cliniques NCTN et pour ceux qui ne sont pas inscrits aux essais cliniques NCTN.
Les comparaisons de deux groupes (NCTN vs non-NCTN) seront testées à l'aide d'une approche non paramétrique telle que le test de rang de somme de Wilcoxon.
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3 années
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Relation entre la race/l'origine ethnique et le résultat
Délai: 3 années
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Les données sur le délai jusqu'à l'événement (telles que la survie sans progression (SSP), déterminée cliniquement) seront résumées à l'aide des courbes de Kaplan-Meier ainsi que du test de log-rank effectué par les groupes de traitement ainsi que de la race/origine ethnique déterminée par une évaluation moléculaire de l'ascendance génétique. comme décrit dans la mesure de résultat principal 3. Le modèle multivariable à risques proportionnels de Cox sera également exploré pour la SSP avec des variables de traitement et/ou d'origine ethnique.
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3 années
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Faisabilité de découvrir des caractéristiques moléculaires dans la LAL avec une pertinence thérapeutique
Délai: 3 années
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La faisabilité sera évaluée par le calcul des statistiques suivantes : pourcentage de patients inscrits aux essais NCTN, pourcentage de patients présentant une maladie résiduelle minime (MRD) qui sont complètement évalués au fil du temps, pourcentage de patients pour lesquels la caractérisation moléculaire est réalisable et informative au cours de la période. cours de traitement.
Toutes les proportions estimées seront accompagnées d'intervalles de confiance exacts à 95 %
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3 années
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Évaluation de la maladie résiduelle minimale (MRD)
Délai: 3 années
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La maladie résiduelle minimale de fin d'induction (MRD) sera réalisée à l'aide d'un test cytométrique en flux approuvé par Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) au laboratoire de référence du Children's Oncology Group de l'Université de Washington.
Le MRD moléculaire sera également déterminé à l’aide d’un séquençage profond basé sur la recherche.
Le MRD mesuré à plusieurs reprises à travers le temps sera résumé à l'aide de statistiques descriptives (graphique à barres pour le statut élevé ou faible).
Associations entre le MRD et les groupes de traitement (LAD positif vs LAD négatif pour les groupes de traitement NCTN et non NCTN), en utilisant le test exact du chi carré de Pearson avec simulation de Monte Carlo à chaque instant sera évalué.
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3 années
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Jodi Mayfield, MD, University of New Mexico, Department of Pediatrics
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- INST UNM 1503
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