Az akut limfoblasztos leukémia terápiái a genomiális elemzések alapján
A University of New Mexico Comprehensive Cancer Center (UNMCCC) kutatói által végzett korábbi munkák korábban ismeretlen genomi mutációkat tártak fel gyermekekben, serdülőkben és fiatal felnőttekben, akiknél magas kockázatú B- és T-sejt-prekurzor akut limfoblasztos leukémia (ALL). A genomikus és a következő generációs DNS-szekvenálási technológiák segítségével ezek a kutatók feltárták, hogy a magas kockázatú ALL-ben szenvedő gyermekek 14%-ánál van "Philadelphia kromoszómaszerű" ("Ph-szerű") ALL. Az ALL ilyen formájában szenvedő betegeknél jelentősen megnőtt a kezelés sikertelensége és a halálozás kockázata.
A további munka feltárta, hogy több mint 40 különböző génátrendeződés és fúzió létezik, amelyek Ph-szerű ALL-t eredményezhetnek. A különböző génfúziók közül néhányat expresszáló sejtvonalak és humán leukémiás sejtek érzékenyek voltak a jelenleg elérhető gyógyszerekre. Ez azt sugallja, hogy a Ph-szerű ALL-betegeket, akik ilyen specifikus génfúziókban szenvednek, meg kell célozni a jövőbeni klinikai vizsgálatok során, hogy megfelelő terápiával kezeljék őket. További munkára van szükség az ALL-betegek egyéb potenciálisan megcélozható genetikai elváltozásainak azonosításához is.
Ezért ennek a tanulmánynak az a célja, hogy az UNM-en észlelt összes újonnan diagnosztizált ALL-es beteg genomiális szűrését elvégezze, és ezen információk felhasználásával a betegeket bevonja a National Clinical Trial Network (NCTN) elérhető klinikai vizsgálataiba. Ha nem áll rendelkezésre megfelelő NCTN-vizsgálat, a legjobb klinikai kezelést kell alkalmazni.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Az UNMCCC kutatói és mások által, a fent röviden leírtak szerint végzett munka jelentős betekintést nyújtott a Ph-szerű ALL biológiai és klinikai jellemzőibe, valamint genomiális tájába, amely feltűnően heterogén. A génexpressziós profilozás és az RNS/transzkriptomikus, exome és teljes genom szekvenálása a kinázaktiváló elváltozások több különálló alosztályát azonosította az eddig vizsgált Ph-szerű ALL esetek 91%-ában, leggyakrabban kináz és citokin receptor génátrendeződéseket és fúziókat. Az UNMCCC kutatói jelenleg együttműködnek a Children's Oncology Group (COG) és a felnőtt Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) együttműködési csoportjaival (Southwest Oncology Group (SWOG), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) - American College of Radiology Imaging Network (ACRIN), Alliance) nemzeti klinikai vizsgálatok kidolgozása gyermek-, serdülő- és fiatal felnőtt (AYA) és felnőtt ALL-betegek számára, amelyek magukban foglalják genomiális diagnosztikai szűréseiket, molekuláris diagnosztikájukat és következő generációs szekvenálási vizsgálataikat, hogy azonosítsák az ALL-ben a mögöttes genomiális elváltozásokat, és célozzák a betegeket a megfelelő terápiás kezelésre. kúrák.
Ebben a megvalósíthatósági tanulmányban a következő generációs szekvenálási (NGS) technológiák tájékoztatják az akut limfoblasztos leukémia kockázati osztályozási rendszerét, amely adaptálható azon betegek azonosítására, akik számára előnyös lehet a célzott terápia; az ilyen betegeket az NCTN National Treatment vizsgálatokban vagy adott esetben az UNMCCC által szponzorált kísérletekben célozzák meg, az Amerikai Patológusok Kollégiuma (CAP)/CLIA feltételei mellett elvégzett részletes genomikai adatok elemzésével, valamint egyedi esetekkel a Molecular Tumor Board keretében folytatott megbeszéléseken keresztül.
Ezen túlmenően a faj és az etnikai hovatartozás összefüggését az ALL-hez kapcsolódó genomiális mutációk spektrumával vizsgálják Új-Mexikóban és a regionális ALL populációban, amely az alulreprezentált kisebbségek jelentős részét foglalja magában. Ez végső soron lehetővé teheti egy származáson alapuló kockázati osztályozási rendszer kidolgozását.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- Nem alkalmazható
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
New Mexico
-
Albuquerque, New Mexico, Egyesült Államok, 87131
- University of New Mexico Comprehensive Cancer Center
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Gyermek
- Felnőtt
- Idősebb felnőtt
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Az akut limfoblasztos leukémia új diagnózisa
- Nincs korábbi kezelés, kivéve a sürgősségi besugárzást, a szteroidokat vagy az intratekális citarabint
- Bármilyen korú
- Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.
Kizárási kritériumok:
- Korábbi terápia, kivéve a sürgősségi besugárzást, szteroidokat vagy intratekális citarabint
- Nem hajlandó rákos kezelést igénybe venni az Új-Mexikói Egyetemen
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Genomikus tesztelés
Az újonnan diagnosztizált ALL-es betegeknél az 1. elsődleges célkitűzésben felsorolt genomikai vizsgálatokon vesznek részt. Az elemzéseket csontvelő-aspirátumon végezzük a kezdeti diagnóziskor (a legalább 1000/μl abszolút blasztszámmal rendelkező betegek 2 ml perifériás vért küldhetnek be diagnóziskor minden 1 ml szükséges BM-re. Azoknál a betegeknél, akiknél az aspirátum nem nyerhető, magbiopsziát kell alkalmazni). Ezenkívül áramlási citometriás analízist és mély szekvenálást alkalmaznak a betegségek molekuláris heterogenitásának és klonális evolúciójának jellemzésére és nyomon követésére a front-line terápia során. BM-, vér- és bukkális mintákat vesznek az indukciós kezelés 29. napján, és esetleg egy későbbi időpontban, ha visszaesik. |
A genomiális vizsgálati eredményektől függően a megcélozható genomiális elváltozásokkal rendelkező betegek részt vesznek a rendelkezésre álló nemzeti klinikai vizsgálatokban, amelyeket az NCI National Clinical Trials Network (NCTN) (COG és más felnőtt NCI együttműködési csoportok) támogat.
Ha nem létezik megfelelő NCTN-vizsgálat, mérlegelni kell a megfelelő terápiás sémákat (beleértve a jelenleg elfogadott gondozási standardokat), a terápia megváltoztatását vagy a specifikus genomi léziók célzott szerekkel történő kezelését.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
MINDEN jellemzés: Low Density Array
Időkeret: 3 év
|
Az UNMCCC-ben újonnan diagnosztizált ALL-betegeknél a kezdeti diagnóziskor Low Density Array (LDA) kártyaszűrésnek kell alávetni (a Ph-szerű ALL génexpressziós osztályozója).
Az LDA státusz (pozitív vs. negatív) arányát és 95%-os konfidencia intervallumát a pontos binomiális eloszlás alapján számítjuk ki.
|
3 év
|
|
MINDEN jellemzés: Next Generation Sequencing
Időkeret: 3 év
|
Az UNMCCC-ben újonnan diagnosztizált ALL betegnél a kezdeti diagnózis során új generációs szekvenálást (NGS) végeznek.
A megfelelő olvasási mélységű (500-700x) NGS-t (exomikus és transzkriptomikus) alkalmazzák a klonális heterogenitás kimutatására a diagnózis során.
A statisztikai elemzés elsősorban leíró jellegű lesz (pl.
a különböző mutációk gyakorisága (aránya) kiszámításra kerül).
|
3 év
|
|
MINDEN jellemzés: SNP elemzés
Időkeret: 3 év
|
Az UNMCCC-ben újonnan diagnosztizált ALL-betegeknél a genetikai származás molekuláris meghatározására kerül sor (egy nukleotid polimorfizmusok (SNP-k) paneljének felhasználásával) a kezdeti diagnóziskor.
A statisztikai elemzés elsősorban leíró jellegű lesz (pl.
az SNP-k és a genetikai származású csoportok gyakorisága (aránya) kiszámításra kerül)
|
3 év
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A páciens jellemzőinek kapcsolata a vizsgálatba való beiratkozással
Időkeret: 3 év
|
Az elsődleges eredményméréseknél leírt genetikai és molekuláris jellemzést az NCTN klinikai vizsgálatokba bevont betegek és az NCTN klinikai vizsgálatokba nem bevont betegek esetében összefoglaljuk.
A két csoport-összehasonlítást (NCTN vs. nem NCTN) nem-paraméteres megközelítéssel, például Wilcoxon összegzési teszttel teszteljük.
|
3 év
|
|
A faj/etnikai hovatartozás és az eredmény kapcsolata
Időkeret: 3 év
|
Az eseményig eltelt időre vonatkozó adatokat (például a klinikailag meghatározott progressziómentes túlélést (PFS)) a Kaplan-Meier görbék és a kezelt csoportok log-rank tesztje, valamint a genetikai származás molekuláris értékelésével meghatározott faji/etnikai hovatartozás segítségével összegzik. a 3. elsődleges eredménymérésben leírtak szerint. A többváltozós Cox-arányos kockázati modellt a PFS-re is megvizsgálják kezelési és/vagy etnikai változókkal.
|
3 év
|
|
Molekuláris jellemzők felfedezésének megvalósíthatósága ALL-ban terápiás jelentőséggel
Időkeret: 3 év
|
A megvalósíthatóságot a következő statisztikák kiszámításával fogják értékelni: az NCTN-vizsgálatokba bevont betegek százaléka, a minimális reziduális betegségben (MRD) szenvedő betegek százalékos aránya, akiket idővel teljesen kiértékelnek, azon betegek százaléka, akiknél a molekuláris jellemzés megvalósítható és informatív. kezelési tanfolyam.
Minden becsült arányhoz pontos 95%-os konfidencia intervallumok társulnak
|
3 év
|
|
Minimal Residual Disease (MRD) értékelés
Időkeret: 3 év
|
A végindukciós minimális maradék betegséget (MRD) a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által jóváhagyott áramlási citometriás vizsgálattal végzik el a Washingtoni Egyetem Gyermek Onkológiai Csoportjának Referencialaboratóriumában.
A molekuláris MRD-t kutatáson alapuló mély szekvenálás segítségével is meghatározzák.
Az időpontokon keresztül ismételten mért MRD-t leíró statisztikák segítségével összegzik (oszlopdiagram a magas vagy alacsony állapothoz).
Az MRD és a kezelési csoportok közötti asszociációkat (LAD pozitív vs. LAD negatív NCTN és nem NCTN kezelési csoportok esetén), a pontos Pearson Chi-Square teszttel Monte Carlo szimulációval minden időpontban értékelni fogják.
|
3 év
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Jodi Mayfield, MD, University of New Mexico, Department of Pediatrics
Publikációk és hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becsült)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- INST UNM 1503
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .