Acute lymfoblastische leukemietherapieën op basis van genomische analyses
Eerder werk uitgevoerd door onderzoekers van het Comprehensive Cancer Center (UNMCCC) van de Universiteit van New Mexico heeft voorheen onbekende genomische mutaties onthuld bij kinderen, adolescenten en jonge volwassenen met hoogrisico B- en T-celvoorloper acute lymfatische leukemie (ALL). Met behulp van genomische en nieuwe generatie DNA-sequencing-technologieën onthulden deze onderzoekers dat 14% van de kinderen met een hoog risico ALL "Philadelphia chromosoomachtige" ("Ph-achtige") ALL heeft. Patiënten met deze vorm van ALL bleken een significant verhoogd risico te hebben op falen van de behandeling en overlijden.
Verder onderzoek onthulde dat er meer dan 40 verschillende genherschikkingen en fusies zijn die kunnen resulteren in Ph-achtige ALL. Cellijnen en menselijke leukemische cellen die enkele van deze verschillende genfusies tot expressie brengen, waren gevoelig voor de momenteel beschikbare geneesmiddelen. Dit suggereert dat Ph-achtige ALL-patiënten met deze specifieke afzonderlijke genfusies het doelwit zouden moeten zijn van toekomstige klinische onderzoeken om met de juiste therapie te worden behandeld. Verder werk is ook nodig om andere potentieel doelgerichte genetische veranderingen bij ALL-patiënten te identificeren.
Daarom is het doel van deze studie om genomische screening uit te voeren van alle nieuw gediagnosticeerde ALL-patiënten die bij UNM worden gezien en om deze informatie te gebruiken om patiënten in te schrijven voor beschikbare klinische onderzoeken van het National Clinical Trial Network (NCTN). Als er geen geschikte NCTN-studie beschikbaar is, zal de beste klinische behandeling worden nagestreefd.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Het werk van UNMCCC-onderzoekers en anderen, zoals hierboven kort beschreven, heeft belangrijke inzichten opgeleverd in de biologische en klinische kenmerken en het genomische landschap van Ph-achtige ALL, dat opvallend heterogeen is. Genexpressieprofilering en RNA/transcriptomische, exoom- en volledige genoomsequencing hebben verschillende afzonderlijke subklassen van kinase-activerende laesies geïdentificeerd in 91% van de tot nu toe bestudeerde Ph-achtige ALL-gevallen, meestal herschikkingen en fusies van kinase- en cytokinereceptorgenen. UNMCCC-onderzoekers werken nu samen met Children's Oncology Group (COG) en de volwassen National Cancer Institute (NCI) Cooperative Groups (Southwest Oncology Group (SWOG), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) - American College of Radiology Imaging Network (ACRIN), The Alliance) om nationale klinische onderzoeken te ontwikkelen voor pediatrische, adolescente en jongvolwassenen (AYA) en volwassen ALL-patiënten die hun genomische diagnostische schermen, moleculaire diagnostiek en sequencing-onderzoeken van de volgende generatie integreren om onderliggende genomische laesies bij ALL te identificeren en patiënten te richten op de juiste therapeutische behandeling regimes.
In deze haalbaarheidsstudie zullen technologieën voor sequencing van de volgende generatie (NGS) een risicoclassificatiesysteem voor acute lymfatische leukemie informeren, dat kan worden aangepast om patiënten te identificeren die baat kunnen hebben bij gerichte therapieën; dergelijke patiënten zullen waar nodig worden gericht op NCTN National Treatment-onderzoeken of door UNMCCC gesponsorde onderzoeken, door middel van gedetailleerde genomische data-analyse uitgevoerd onder College of American Pathologists (CAP)/CLIA-omstandigheden en in individuele casusbesprekingen in een Molecular Tumor Board.
Daarnaast zal de associatie van ras en etniciteit met het spectrum van ALL-geassocieerde genomische mutaties in de New Mexico en regionale ALL-populatie, die een aanzienlijk deel van ondervertegenwoordigde minderheden omvat, worden bestudeerd. Dit kan uiteindelijk de ontwikkeling mogelijk maken van een op voorouders gebaseerd risicoclassificatiesysteem.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
New Mexico
-
Albuquerque, New Mexico, Verenigde Staten, 87131
- University of New Mexico Comprehensive Cancer Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Nieuwe diagnose van acute lymfoblastische leukemie
- Geen eerdere therapie, met uitzondering van noodbestraling, steroïden of intrathecaal cytarabine
- Elke leeftijd
- Vermogen om een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.
Uitsluitingscriteria:
- Eerdere therapie, met uitzondering van noodbestraling, steroïden of intrathecaal cytarabine
- Niet bereid om kankerzorg te krijgen aan de Universiteit van New Mexico
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Genomische testen
Nieuw gediagnosticeerde ALL-patiënten zullen genomische onderzoeken ondergaan die zijn vermeld in Primaire Doelstelling 1. Er zullen analyses worden uitgevoerd op een beenmerg-aspiraat (BM) bij de initiële diagnose (patiënten met een absoluut blastenaantal van ten minste 1.000/μL mogen 2 ml perifeer bloed inleveren). bij diagnose voor elke 1 ml benodigde BM. Bij patiënten bij wie het aspiraat niet kan worden verkregen, zal een kernbiopsie worden gebruikt). Daarnaast zullen flowcytometrische analyse en deep sequencing worden gebruikt om de moleculaire heterogeniteit en klonale evolutie van ziekten tijdens eerstelijnstherapie te karakteriseren en te monitoren. BM-, bloed- en mondmonsters zullen worden afgenomen op dag 29 van de inductiebehandeling en mogelijk op een later tijdstip als er een terugval optreedt. |
Afhankelijk van de genomische testresultaten zullen patiënten met targetbare genomische laesies worden ingeschreven voor beschikbare nationale klinische onderzoeken die worden gesponsord door het NCI National Clinical Trials Network (NCTN) (COG en andere volwassen NCI Cooperative Groups).
Als er geen geschikt NCTN-onderzoek bestaat, zullen geschikte therapeutische regimes (inclusief de momenteel geaccepteerde zorgstandaarden), veranderingen in de therapie of behandeling met gerichte middelen voor specifieke genomische laesies worden overwogen.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
ALL-karakterisering: Low Density Array
Tijdsspanne: 3 jaar
|
Nieuw gediagnosticeerde ALL-patiënten bij UNMCCC zullen bij de eerste diagnose een Low Density Array (LDA)-kaartscreening ondergaan (een genexpressieclassificator voor Ph-achtige ALL).
Het aandeel van de LDA-status (positief versus negatief) en het betrouwbaarheidsinterval van 95% worden berekend op basis van de exacte binominale verdeling.
|
3 jaar
|
|
ALLE karakterisering: Next Generation Sequencing
Tijdsspanne: 3 jaar
|
Nieuw gediagnosticeerde ALL-patiënten bij UNMCCC zullen bij de eerste diagnose Next Generation Sequencing (NGS) ondergaan.
NGS (exomisch en transcriptomisch) met voldoende leesdiepte (500-700x) zal worden gebruikt om klonale heterogeniteit bij diagnose te detecteren.
Statistische analyse zal voornamelijk beschrijvend zijn (bijv.
frequentie (proportie) van verschillende mutaties zal worden berekend).
|
3 jaar
|
|
ALL-karakterisering: SNP-analyse
Tijdsspanne: 3 jaar
|
Nieuw gediagnosticeerde ALL-patiënten bij UNMCCC zullen bij de initiële diagnose een moleculaire bepaling van genetische afkomst ondergaan (met behulp van een panel van single nucleotide polymorphisms (SNP's)).
Statistische analyse zal voornamelijk beschrijvend zijn (bijv.
frequentie (proportie) van SNP's en genetische vooroudersgroepen zal worden berekend)
|
3 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Relatie tussen patiëntkenmerken en deelname aan het onderzoek
Tijdsspanne: 3 jaar
|
De genetische en moleculaire karakterisering zoals beschreven voor de primaire uitkomstmaten zal worden samengevat voor patiënten die zijn ingeschreven voor klinische NCTN-onderzoeken en voor degenen die niet zijn ingeschreven voor klinische NCTN-onderzoeken.
De twee groepsvergelijkingen (NCTN versus niet-NCTN) zullen worden getest met behulp van een niet-parametrische benadering zoals de Wilcoxon Sum Rank-test.
|
3 jaar
|
|
Relatie tussen ras/etniciteit en resultaat
Tijdsspanne: 3 jaar
|
Gegevens over de tijd tot gebeurtenis (zoals progressievrije overleving (PFS), klinisch bepaald) zullen worden samengevat met behulp van Kaplan-Meier-curven, samen met een log-rank-test door de behandelingsgroepen, evenals ras/etniciteit bepaald door moleculaire beoordeling van genetische afkomst. zoals beschreven in primaire uitkomstmaat 3. Het multivariabele Cox Proportional Hazards-model zal ook worden onderzocht voor PFS met behandelings- en/of etniciteitsvariabelen.
|
3 jaar
|
|
Haalbaarheid van het ontdekken van moleculaire kenmerken in ALL met therapeutische relevantie
Tijdsspanne: 3 jaar
|
De haalbaarheid zal worden beoordeeld door berekening van de volgende statistieken: percentage van de patiënten die deelnamen aan NCTN-onderzoeken, percentage van de patiënten met minimale residuele ziekte (MRD) die in de loop van de tijd volledig worden geëvalueerd, percentage van de patiënten voor wie moleculaire karakterisering haalbaar en informatief is in de loop van de tijd. behandeling cursus.
Alle geschatte verhoudingen zullen vergezeld gaan van exacte 95% betrouwbaarheidsintervallen
|
3 jaar
|
|
Evaluatie van minimale residuele ziekte (MRD).
Tijdsspanne: 3 jaar
|
Eindinductie Minimal Residual Disease (MRD) zal worden uitgevoerd met behulp van een door Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) goedgekeurde flow-cytometrische test in het Children's Oncology Group University of Washington Reference Laboratory.
Moleculaire MRD zal ook worden bepaald met behulp van op onderzoek gebaseerde deep sequencing.
MRD die herhaaldelijk over tijdstippen wordt gemeten, zal worden samengevat met behulp van beschrijvende statistieken (staafdiagram voor hoge versus lage status).
Associaties tussen de MRD en de behandelingsgroepen (LAD positief versus LAD negatief voor NCTN- en niet-NCTN-behandelingsgroepen), met behulp van de exacte Pearson Chi-Square-test met Monte Carlo-simulatie op elk tijdstip, zullen worden beoordeeld.
|
3 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Jodi Mayfield, MD, University of New Mexico, Department of Pediatrics
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Geschat)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- INST UNM 1503
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .