Terapias para la leucemia linfoblástica aguda basadas en análisis genómicos
Trabajos anteriores realizados por investigadores del Centro Integral del Cáncer de la Universidad de Nuevo México (UNMCCC) han revelado mutaciones genómicas previamente desconocidas en niños, adolescentes y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) precursora de células B y T de alto riesgo. Utilizando tecnologías de secuenciación de ADN genómica y de próxima generación, estos investigadores revelaron que el 14% de los niños con LLA de alto riesgo tienen LLA "similar al cromosoma Filadelfia" ("similar al Ph"). Se descubrió que los pacientes con esta forma de LLA tenían un riesgo significativamente mayor de fracaso del tratamiento y muerte.
Trabajos posteriores revelaron que existen más de 40 reordenamientos y fusiones de genes distintos que pueden provocar LLA similar a Ph. Las líneas celulares y las células leucémicas humanas que expresaban algunas de estas diferentes fusiones genéticas eran sensibles a los fármacos disponibles actualmente. Esto sugiere que los pacientes con LLA similar a Ph con estas fusiones genéticas distintas específicas deberían ser el objetivo de ensayos clínicos futuros para tratarlos con la terapia adecuada. También se necesita más trabajo para identificar otras alteraciones genéticas potencialmente abordables en TODOS los pacientes.
Por lo tanto, el objetivo de este estudio es realizar pruebas de detección genómicas de todos los pacientes con LLA recién diagnosticados atendidos en la UNM y utilizar esta información para inscribir a los pacientes en los ensayos clínicos de la Red Nacional de Ensayos Clínicos (NCTN) disponibles. Si no se dispone de un ensayo NCTN adecuado, se buscará la mejor gestión clínica.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El trabajo realizado por los investigadores de la UNMCCC y otros, como se describió brevemente anteriormente, ha proporcionado importantes conocimientos sobre las características biológicas y clínicas y el panorama genómico de la LLA tipo Ph, que es sorprendentemente heterogénea. Los perfiles de expresión génica y la secuenciación de ARN/transcriptómica, exoma y genoma completo han identificado varias subclases distintas de lesiones activadoras de quinasas en el 91% de los casos de LLA tipo Ph estudiados hasta la fecha, más comúnmente reordenamientos y fusiones de genes de receptores de quinasas y citoquinas. Los investigadores de la UNMCCC ahora están colaborando con el Grupo de Oncología Infantil (COG) y los Grupos Cooperativos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para adultos (Grupo de Oncología del Suroeste (SWOG), Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) - Red de Imágenes del Colegio Americano de Radiología (ACRIN), The Alliance) para desarrollar ensayos clínicos nacionales para pacientes pediátricos, adolescentes y adultos jóvenes (AYA) y adultos con LLA que incorporen sus pruebas de diagnóstico genómico, diagnóstico molecular y estudios de secuenciación de próxima generación para identificar lesiones genómicas subyacentes en la LLA y dirigir a los pacientes a tratamientos terapéuticos adecuados. regímenes.
En este estudio de viabilidad, las tecnologías de secuenciación de próxima generación (NGS) informarán un sistema de clasificación de riesgo de leucemia linfoblástica aguda, que puede adaptarse para identificar pacientes que podrían beneficiarse de terapias dirigidas; dichos pacientes serán dirigidos a ensayos de tratamiento nacional de NCTN o ensayos patrocinados por UNMCCC, cuando corresponda, a través de análisis detallados de datos genómicos realizados en condiciones del Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP)/CLIA y en discusiones de casos individuales en una Junta de Tumores Moleculares.
Además, se estudiará la asociación de raza y etnia con el espectro de mutaciones genómicas asociadas a la LLA en Nuevo México y la población regional de LLA, que incluye una proporción significativa de minorías subrepresentadas. En última instancia, esto podría permitir el desarrollo de un sistema de clasificación de riesgos basado en la ascendencia.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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New Mexico
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Albuquerque, New Mexico, Estados Unidos, 87131
- University of New Mexico Comprehensive Cancer Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Nuevo diagnóstico de Leucemia Linfoblástica Aguda
- Sin tratamiento previo, excluyendo radiación de emergencia, esteroides o citarabina intratecal.
- Cualquier edad
- Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
Criterio de exclusión:
- Terapia previa, excluyendo radiación de emergencia, esteroides o citarabina intratecal.
- No está dispuesto a recibir atención oncológica en la Universidad de Nuevo México
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Pruebas genómicas
Los pacientes con LLA recién diagnosticados se someterán a estudios genómicos enumerados en el objetivo principal 1. Los análisis se realizarán en un aspirado de médula ósea (MO) en el momento del diagnóstico inicial (los pacientes con un recuento absoluto de blastos de al menos 1000/μL pueden enviar 2 ml de sangre periférica en el momento del diagnóstico por cada 1 ml de MO requerida. En pacientes en los que no se pueda obtener el aspirado se utilizará una biopsia central). Además, se utilizarán análisis de citometría de flujo y secuenciación profunda para caracterizar y monitorear la heterogeneidad molecular y la evolución clonal de la enfermedad durante la terapia de primera línea. Se recolectarán muestras de MO, sangre y bucales el día 29 del tratamiento de inducción y posiblemente en un momento posterior si se produce una recaída. |
Dependiendo de los resultados de las pruebas genómicas, los pacientes con lesiones genómicas abordables se inscribirán en ensayos clínicos nacionales disponibles patrocinados por la Red Nacional de Ensayos Clínicos (NCTN) del NCI (COG y otros grupos cooperativos de adultos del NCI).
Si no existe un ensayo NCTN adecuado, se considerarán regímenes terapéuticos apropiados (incluidos los estándares de atención actualmente aceptados), modificaciones en la terapia o tratamiento con agentes dirigidos a lesiones genómicas específicas.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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TODA la caracterización: Matriz de baja densidad
Periodo de tiempo: 3 años
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Los pacientes con LLA recién diagnosticados en UNMCCC se someterán a una prueba de detección con tarjeta de matriz de baja densidad (LDA) (un clasificador de expresión genética para la LLA similar a Ph) en el diagnóstico inicial.
La proporción del estado de LDA (positivo versus negativo) y su intervalo de confianza del 95% se calcularán en función de la distribución binomial exacta.
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3 años
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TODA la caracterización: Secuenciación de Próxima Generación
Periodo de tiempo: 3 años
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Los pacientes de TODOS recién diagnosticados en UNMCCC se someterán a una secuenciación de próxima generación (NGS) en el momento del diagnóstico inicial.
Se empleará NGS (exómica y transcriptómica) de una profundidad de lectura suficiente (500-700x) para detectar la heterogeneidad clonal en el momento del diagnóstico.
El análisis estadístico será principalmente descriptivo (p. ej.
se calculará la frecuencia (proporción) de varias mutaciones).
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3 años
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TODA la caracterización: análisis SNP.
Periodo de tiempo: 3 años
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Los pacientes con LLA recién diagnosticados en UNMCCC se someterán a una determinación molecular de ascendencia genética (utilizando un panel de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP)) en el diagnóstico inicial.
El análisis estadístico será principalmente descriptivo (p. ej.
se calculará la frecuencia (proporción) de SNP y grupos de ascendencia genética)
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3 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Relación de las características del paciente con la inscripción al ensayo.
Periodo de tiempo: 3 años
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Se resumirá la caracterización genética y molecular tal como se describe para las medidas de resultado primarias para los pacientes que están inscritos en ensayos clínicos de NCTN y para aquellos que no están inscritos en ensayos clínicos de NCTN.
Las comparaciones de dos grupos (NCTN versus no NCTN) se probarán utilizando un enfoque no paramétrico como la prueba de rango de suma de Wilcoxon.
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3 años
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Relación entre raza/etnicidad y resultado
Periodo de tiempo: 3 años
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Los datos del tiempo transcurrido hasta el evento (como la supervivencia libre de progresión (SLP), determinada clínicamente) se resumirán utilizando curvas de Kaplan-Meier junto con una prueba de rango logarítmico realizada por los grupos de tratamiento, así como la raza/etnia determinada mediante una evaluación molecular de la ascendencia genética. como se describe en la Medida de resultado primaria 3. También se explorará el modelo multivariable de riesgos proporcionales de Cox para PFS con variables de tratamiento y/o origen étnico.
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3 años
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Viabilidad de descubrir características moleculares en ALL con relevancia terapéutica
Periodo de tiempo: 3 años
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La viabilidad se evaluará mediante el cálculo de las siguientes estadísticas: porcentaje de pacientes que se inscribieron en ensayos de NCTN, porcentaje de pacientes con enfermedad residual mínima (ERM) que se evalúan completamente a lo largo del tiempo, porcentaje de pacientes para quienes la caracterización molecular es factible e informativa a lo largo del tiempo. curso de tratamiento.
Todas las proporciones estimadas estarán acompañadas de intervalos de confianza exactos del 95%.
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3 años
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Evaluación de enfermedad residual mínima (ERM)
Periodo de tiempo: 3 años
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La enfermedad residual mínima (ERM) de inducción final se realizará utilizando un ensayo de citometría de flujo aprobado por las Enmiendas de mejora del laboratorio clínico (CLIA) en el Laboratorio de referencia de la Universidad de Washington del Grupo de Oncología Infantil.
La MRD molecular también se determinará mediante secuenciación profunda basada en investigaciones.
La MRD medida repetidamente en distintos puntos de tiempo se resumirá mediante estadísticas descriptivas (gráfico de barras para el estado Alto versus Bajo).
Asociaciones entre MRD y los grupos de tratamiento (LAD positivo versus LAD negativo para NCTN y No NCTN grupos de tratamiento), utilizando la prueba exacta de Chi-cuadrado de Pearson con simulación de Monte Carlo en cada momento se evaluará.
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3 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jodi Mayfield, MD, University of New Mexico, Department of Pediatrics
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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- INST UNM 1503
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