Therapien für akute lymphatische Leukämie auf der Grundlage von Genomanalysen
Frühere Arbeiten der Forscher des University of New Mexico Comprehensive Cancer Center (UNMCCC) haben bisher unbekannte genomische Mutationen bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Hochrisiko-B- und T-Zell-Vorläufer akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) aufgedeckt. Mithilfe genomischer und DNA-Sequenzierungstechnologien der nächsten Generation haben diese Forscher herausgefunden, dass 14 % der Kinder mit Hochrisiko-ALL eine „Philadelphia-Chromosom-ähnliche“ („Ph-ähnliche“) ALL haben. Es wurde festgestellt, dass Patienten mit dieser Form der ALL ein deutlich erhöhtes Risiko für Behandlungsversagen und Tod haben.
Weitere Untersuchungen ergaben, dass es mehr als 40 verschiedene Genumlagerungen und -fusionen gibt, die zu einer Ph-ähnlichen ALL führen können. Zelllinien und menschliche Leukämiezellen, die einige dieser verschiedenen Genfusionen exprimierten, reagierten empfindlich auf derzeit verfügbare Medikamente. Dies legt nahe, dass Ph-ähnliche ALL-Patienten mit diesen spezifischen unterschiedlichen Genfusionen in künftigen klinischen Studien gezielt behandelt werden sollten, um sie mit einer geeigneten Therapie zu behandeln. Weitere Arbeiten sind auch erforderlich, um andere potenziell zielgerichtete genetische Veränderungen bei ALL-Patienten zu identifizieren.
Ziel dieser Studie ist es daher, ein genomisches Screening aller an der UNM untersuchten neu diagnostizierten ALL-Patienten durchzuführen und diese Informationen zu nutzen, um Patienten in verfügbare klinische Studien des National Clinical Trial Network (NCTN) einzuschreiben. Wenn keine geeignete NCTN-Studie verfügbar ist, wird das beste klinische Management angestrebt.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die oben kurz beschriebene Arbeit von UNMCCC-Forschern und anderen hat wichtige Einblicke in die biologischen und klinischen Merkmale und die genomische Landschaft von Ph-like ALL geliefert, die auffallend heterogen ist. Genexpressionsprofile und RNA/Transkriptom-, Exom- und Gesamtgenomsequenzierung haben in 91 % der bisher untersuchten Ph-ähnlichen ALL-Fälle mehrere unterschiedliche Unterklassen von Kinase-aktivierenden Läsionen identifiziert, am häufigsten Kinase- und Zytokinrezeptor-Genumlagerungen und -Fusionen. Forscher des UNMCCC arbeiten jetzt mit der Children's Oncology Group (COG) und den kooperativen Gruppen des National Cancer Institute (NCI) für Erwachsene (Southwest Oncology Group (SWOG), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) – American College of Radiology Imaging Network (ACRIN), The zusammen Alliance) zur Entwicklung nationaler klinischer Studien für pädiatrische, jugendliche und junge Erwachsene (AYA) sowie erwachsene ALL-Patienten, die ihre genomischen diagnostischen Screens, molekularen Diagnostiken und Sequenzierungsstudien der nächsten Generation einbeziehen, um zugrunde liegende genomische Läsionen bei ALL zu identifizieren und Patienten auf geeignete Therapien auszurichten Regime.
In dieser Machbarkeitsstudie werden Next-Generation-Sequencing-Technologien (NGS) in ein Risikoklassifizierungssystem für akute lymphatische Leukämie einfließen, das angepasst werden kann, um Patienten zu identifizieren, die von gezielten Therapien profitieren könnten. Solche Patienten werden gegebenenfalls an NCTN National Treatment-Studien oder UNMCCC-gesponserten Studien teilnehmen, und zwar durch eine detaillierte Genomdatenanalyse, die unter den Bedingungen des College of American Pathologists (CAP)/CLIA durchgeführt wird, und in Einzelfalldiskussionen in einem Molecular Tumor Board.
Darüber hinaus wird der Zusammenhang von Rasse und ethnischer Zugehörigkeit mit dem Spektrum ALL-assoziierter genomischer Mutationen in der ALL-Bevölkerung von New Mexico und der Region, zu der ein erheblicher Anteil unterrepräsentierter Minderheiten gehört, untersucht. Dies könnte letztendlich die Entwicklung eines abstammungsbasierten Risikoklassifizierungssystems ermöglichen.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
New Mexico
-
Albuquerque, New Mexico, Vereinigte Staaten, 87131
- University of New Mexico Comprehensive Cancer Center
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Kind
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Neue Diagnose: Akute lymphoblastische Leukämie
- Keine vorherige Therapie, ausgenommen Notfallbestrahlung, Steroide oder intrathekales Cytarabin
- Jedes Alter
- Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
Ausschlusskriterien:
- Vorherige Therapie, ausgenommen Notfallbestrahlung, Steroide oder intrathekales Cytarabin
- Nicht bereit, eine Krebsbehandlung an der University of New Mexico in Anspruch zu nehmen
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: Genomtests
Neu diagnostizierte ALL-Patienten werden genomischen Studien unterzogen, die in Primärziel 1 aufgeführt sind. Die Analysen werden an einem Knochenmarkaspirat (BM) bei der Erstdiagnose durchgeführt (Patienten mit einer absoluten Blastenzahl von mindestens 1.000/μl können 2 ml peripheres Blut einreichen). bei der Diagnose für jeweils 1 ml benötigtes BM. Bei Patienten, bei denen die Aspiration nicht möglich ist, wird eine Stanzbiopsie durchgeführt. Darüber hinaus werden durchflusszytometrische Analyse und Tiefensequenzierung zur Charakterisierung und Überwachung der molekularen Heterogenität und klonalen Entwicklung der Krankheit während der Erstlinientherapie eingesetzt. BM-, Blut- und Wangenproben werden am 29. Tag der Induktionsbehandlung und möglicherweise zu einem späteren Zeitpunkt entnommen, wenn ein Rückfall auftritt. |
Abhängig von den Ergebnissen der Genomtests werden Patienten mit zielgerichteten Genomläsionen in verfügbare nationale klinische Studien aufgenommen, die vom NCI National Clinical Trials Network (NCTN) (COG und andere erwachsene NCI-Kooperativengruppen) gesponsert werden.
Wenn keine geeignete NCTN-Studie existiert, werden geeignete Therapieschemata (einschließlich derzeit anerkannter Pflegestandards), Änderungen in der Therapie oder eine Behandlung mit gezielten Wirkstoffen für bestimmte genomische Läsionen in Betracht gezogen.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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ALL-Charakterisierung: Low Density Array
Zeitfenster: 3 Jahre
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Neu diagnostizierte ALL-Patienten am UNMCCC werden bei der Erstdiagnose einem Low Density Array (LDA)-Kartenscreening (einem Genexpressionsklassifikator für Ph-ähnliche ALL) unterzogen.
Der Anteil des LDA-Status (positiv vs. negativ) und sein 95 %-Konfidenzintervall werden auf Grundlage der exakten Binomialverteilung berechnet.
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3 Jahre
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ALL-Charakterisierung: Next Generation Sequencing
Zeitfenster: 3 Jahre
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Neu diagnostizierte ALLE Patienten am UNMCCC werden bei der Erstdiagnose einem Next Generation Sequencing (NGS) unterzogen.
NGS (exomisch und transkriptomisch) mit ausreichender Lesetiefe (500-700x) werden eingesetzt, um klonale Heterogenität bei der Diagnose zu erkennen.
Die statistische Analyse wird in erster Linie deskriptiv sein (z. B.
Häufigkeit (Anteil) verschiedener Mutationen wird berechnet).
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3 Jahre
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ALL-Charakterisierung: SNP-Analyse
Zeitfenster: 3 Jahre
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Neu diagnostizierte ALL-Patienten am UNMCCC werden bei der Erstdiagnose einer molekularen Bestimmung der genetischen Abstammung (unter Verwendung einer Reihe von Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs)) unterzogen.
Die statistische Analyse wird in erster Linie deskriptiv sein (z. B.
Häufigkeit (Anteil) von SNPs und genetischen Abstammungsgruppen wird berechnet)
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3 Jahre
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Zusammenhang zwischen Patientenmerkmalen und Studieneinschreibung
Zeitfenster: 3 Jahre
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Die für die primären Ergebnismaße beschriebene genetische und molekulare Charakterisierung wird für Patienten, die an klinischen NCTN-Studien teilnehmen, und für Patienten, die nicht an klinischen NCTN-Studien teilnehmen, zusammengefasst.
Die beiden Gruppenvergleiche (NCTN vs. Nicht-NCTN) werden mit einem nichtparametrischen Ansatz wie dem Wilcoxon-Summenrangtest getestet.
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3 Jahre
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Zusammenhang zwischen Rasse/ethnischer Zugehörigkeit und Ergebnis
Zeitfenster: 3 Jahre
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Daten zur Zeit bis zum Auftreten des Ereignisses (z. B. klinisch ermitteltes progressionsfreies Überleben (PFS)) werden mithilfe von Kaplan-Meier-Kurven zusammen mit einem Log-Rank-Test der Behandlungsgruppen sowie Rasse/ethnischer Zugehörigkeit, die durch molekulare Bewertung der genetischen Abstammung bestimmt wird, zusammengefasst wie in Primärer Ergebnismaß 3 beschrieben. Das multivariable Cox Proportional Hazards-Modell wird auch für PFS mit Behandlungs- und/oder ethnischen Variablen untersucht.
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3 Jahre
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Machbarkeit der Entdeckung molekularer Merkmale bei ALL mit therapeutischer Relevanz
Zeitfenster: 3 Jahre
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Die Machbarkeit wird durch Berechnung der folgenden Statistiken bewertet: Prozentsatz der Patienten, die an NCTN-Studien teilgenommen haben, Prozentsatz der Patienten mit minimaler Resterkrankung (MRD), die im Laufe der Zeit vollständig evaluiert wurden, Prozentsatz der Patienten, für die eine molekulare Charakterisierung im Laufe der Zeit möglich und aussagekräftig ist Behandlungsverlauf.
Alle geschätzten Anteile werden von genauen 95 %-Konfidenzintervallen begleitet
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3 Jahre
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Bewertung der minimalen Resterkrankung (MRD).
Zeitfenster: 3 Jahre
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Die End-Induction Minimal Residual Disease (MRD) wird mit einem von Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) zugelassenen durchflusszytometrischen Assay im Referenzlabor der Children's Oncology Group der University of Washington durchgeführt.
Die molekulare MRD wird auch mithilfe forschungsbasierter Tiefensequenzierung bestimmt.
Die über mehrere Zeitpunkte wiederholt gemessene MRD wird mithilfe deskriptiver Statistiken zusammengefasst (Balkendiagramm für hohen vs. niedrigen Status).
Zusammenhänge zwischen der MRD und den Behandlungsgruppen (LAD-positiv vs. LAD-negativ für NCTN- und Nicht-NCTN-Behandlungsgruppen) werden unter Verwendung des genauen Pearson-Chi-Quadrat-Tests mit Monte-Carlo-Simulation zu jedem Zeitpunkt bewertet.
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3 Jahre
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Jodi Mayfield, MD, University of New Mexico, Department of Pediatrics
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Geschätzt)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- INST UNM 1503
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