Terapias para leucemia linfoblástica aguda informadas por análises genômicas
Trabalhos anteriores realizados por investigadores do Comprehensive Cancer Center da Universidade do Novo México (UNMCCC) revelaram mutações genômicas anteriormente desconhecidas em crianças, adolescentes e adultos jovens com leucemia linfoblástica aguda precursora de células B e T de alto risco (LLA). Usando tecnologias genômicas e de sequenciamento de DNA de próxima geração, esses investigadores revelaram que 14% das crianças com LLA de alto risco têm LLA "semelhante ao cromossomo Filadélfia" ("semelhante a Ph"). Descobriu-se que os pacientes com esta forma de LLA apresentam um risco significativamente aumentado de falha do tratamento e morte.
Trabalhos posteriores revelaram que existem mais de 40 rearranjos e fusões genéticas distintas que podem resultar em LLA semelhante a Ph. As linhas celulares e as células leucémicas humanas que expressam algumas destas diferentes fusões genéticas eram sensíveis aos medicamentos actualmente disponíveis. Isto sugere que os pacientes com LLA tipo Ph com essas fusões genéticas distintas específicas devem ser alvo de futuros ensaios clínicos para serem tratados com terapia apropriada. Mais trabalhos também são necessários para identificar outras alterações genéticas potencialmente alvo em pacientes com LLA.
Portanto, o objetivo deste estudo é realizar a triagem genômica de todos os pacientes recém-diagnosticados com LLA atendidos na UNM e usar essas informações para inscrever os pacientes nos ensaios clínicos disponíveis da National Clinical Trial Network (NCTN). Se um ensaio NCTN apropriado não estiver disponível, será buscado o melhor manejo clínico.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O trabalho realizado pelos investigadores da UNMCCC e outros, conforme descrito brevemente acima, forneceu informações importantes sobre as características biológicas e clínicas e o panorama genómico da LLA tipo Ph, que é surpreendentemente heterogénea. O perfil de expressão gênica e o sequenciamento de RNA/transcriptômico, exoma e genoma completo identificaram várias subclasses distintas de lesões ativadoras de quinase em 91% dos casos de LLA semelhantes a Ph estudados até o momento, mais comumente rearranjos e fusões de genes de receptores de quinase e citocina. Os investigadores do UNMCCC estão agora colaborando com o Grupo de Oncologia Infantil (COG) e os Grupos Cooperativos do Instituto Nacional do Câncer (NCI) para adultos (Southwest Oncology Group (SWOG), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) - American College of Radiology Imaging Network (ACRIN), The Alliance) para desenvolver ensaios clínicos nacionais para pacientes pediátricos, adolescentes e adultos jovens (AYA) e adultos com LLA que incorporem suas telas de diagnóstico genômico, diagnóstico molecular e estudos de sequenciamento de próxima geração para identificar lesões genômicas subjacentes na LLA e direcionar os pacientes para terapêutica apropriada regimes.
Neste estudo de viabilidade, as tecnologias de sequenciação de próxima geração (NGS) irão informar um sistema de classificação de risco de leucemia linfoblástica aguda, que pode ser adaptado para identificar pacientes que possam beneficiar de terapias específicas; esses pacientes serão direcionados para ensaios de tratamento nacional da NCTN ou ensaios patrocinados pela UNMCCC, quando apropriado, por meio de análise detalhada de dados genômicos realizada sob condições do College of American Pathologists (CAP)/CLIA e em discussões de casos individuais em um Molecular Tumor Board.
Além disso, será estudada a associação de raça e etnia com o espectro de mutações genômicas associadas à LLA no Novo México e na população regional de LLA, que inclui uma proporção significativa de minorias sub-representadas. Em última análise, isto poderá permitir o desenvolvimento de um sistema de classificação de risco baseado na ancestralidade.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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New Mexico
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Albuquerque, New Mexico, Estados Unidos, 87131
- University of New Mexico Comprehensive Cancer Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Novo diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda
- Nenhuma terapia anterior, excluindo radiação de emergência, esteróides ou citarabina intratecal
- Qualquer idade
- Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
Critério de exclusão:
- Terapia anterior, excluindo radiação de emergência, esteróides ou citarabina intratecal
- Não está disposto a obter tratamento contra o câncer na Universidade do Novo México
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Teste Genômico
Pacientes recém-diagnosticados com LLA serão submetidos a estudos genômicos listados no Objetivo Primário 1. As análises serão realizadas em um aspirado de medula óssea (MO) no diagnóstico inicial (pacientes com contagem absoluta de blastos de pelo menos 1.000/μL, podem enviar 2 mL de sangue periférico no momento do diagnóstico para cada 1 mL de MO necessária. Em pacientes nos quais o aspirado não pode ser obtido, será utilizada uma biópsia central). Além disso, a análise citométrica de fluxo e o sequenciamento profundo serão utilizados para caracterizar e monitorar a heterogeneidade molecular e a evolução clonal da doença durante a terapia de primeira linha. Amostras de BM, sangue e bucais serão coletadas no dia 29 do tratamento de indução e possivelmente em um momento posterior se ocorrer recaída. |
Dependendo dos resultados dos testes genômicos, os pacientes com lesões genômicas alvo serão inscritos em ensaios clínicos nacionais disponíveis que são patrocinados pela NCI National Clinical Trials Network (NCTN) (COG e outros grupos cooperativos NCI adultos).
Se não existir nenhum ensaio NCTN adequado, serão considerados regimes terapêuticos apropriados (incluindo padrões de tratamento atualmente aceitos), alterações na terapia ou tratamento com agentes direcionados para lesões genômicas específicas.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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TODA caracterização: Low Density Array
Prazo: 3 anos
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Pacientes com LLA recém-diagnosticados no UNMCCC serão submetidos à triagem de cartão Low Density Array (LDA) (um classificador de expressão gênica para LLA semelhante a Ph) no diagnóstico inicial.
A proporção do status LDA (positivo vs. negativo) e seu intervalo de confiança de 95% serão calculados com base na distribuição binomial exata.
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3 anos
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TODA caracterização: Sequenciamento de Próxima Geração
Prazo: 3 anos
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TODOS os pacientes recém-diagnosticados no UNMCCC serão submetidos ao sequenciamento de próxima geração (NGS) no diagnóstico inicial.
NGS (exômico e transcriptômico) com profundidade de leitura suficiente (500-700x) será empregado para detectar heterogeneidade clonal no momento do diagnóstico.
A análise estatística será principalmente descritiva (por ex.
frequência (proporção) de várias mutações será calculada).
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3 anos
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Caracterização TODA: análise SNP
Prazo: 3 anos
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Pacientes com LLA recém-diagnosticados no UNMCCC serão submetidos à determinação molecular da ancestralidade genética (usando um painel de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs)) no diagnóstico inicial.
A análise estatística será principalmente descritiva (por ex.
frequência (proporção) de SNPs e grupos de ancestralidade genética será calculada)
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3 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Relação das características do paciente com a inscrição no estudo
Prazo: 3 anos
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A caracterização genética e molecular, conforme descrita para as Medidas de Resultados Primários, será resumida para pacientes inscritos em ensaios clínicos da NCTN e para aqueles que não estão inscritos em ensaios clínicos da NCTN.
As comparações de dois grupos (NCTN vs. não NCTN) serão testadas usando uma abordagem não paramétrica, como o teste de soma de classificação de Wilcoxon.
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3 anos
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Relação entre raça/etnia e resultado
Prazo: 3 anos
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Os dados de tempo até o evento (como a sobrevida livre de progressão (PFS), determinada clinicamente) serão resumidos usando curvas de Kaplan-Meier juntamente com o teste log-rank pelos grupos de tratamento, bem como raça/etnia determinada através da avaliação molecular da ancestralidade genética conforme descrito na Medida de Resultado Primário 3. O modelo multivariável de riscos proporcionais de Cox também será explorado para PFS com variáveis de tratamento e/ou etnia.
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3 anos
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Viabilidade de descoberta de características moleculares na LLA com relevância terapêutica
Prazo: 3 anos
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A viabilidade será avaliada pelo cálculo das seguintes estatísticas: percentagem de pacientes inscritos em ensaios NCTN, percentagem de pacientes com doença residual mínima (DRM) que são completamente avaliados ao longo do tempo, percentagem de pacientes para os quais a caracterização molecular é viável e informativa ao longo do curso de tratamento.
Todas as proporções estimadas serão acompanhadas por intervalos de confiança exatos de 95%
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3 anos
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Avaliação de doença residual mínima (DRM)
Prazo: 3 anos
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A doença residual mínima de indução final (MRD) será realizada usando um ensaio de citometria de fluxo aprovado pelas Emendas de Melhoria do Laboratório Clínico (CLIA) no Laboratório de Referência do Grupo de Oncologia Infantil da Universidade de Washington.
O MRD molecular também será determinado usando sequenciamento profundo baseado em pesquisa.
O MRD medido repetidamente ao longo de pontos no tempo será resumido usando estatísticas descritivas (gráfico de barras para status Alto vs. Baixo).
Serão avaliadas associações entre o MRD e os grupos de tratamento (LAD Positivo vs. LAD Negativo para grupos de tratamento NCTN e Não-NCTN), usando o teste Qui-Quadrado exato de Pearson com simulação de Monte Carlo em cada ponto de tempo.
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3 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jodi Mayfield, MD, University of New Mexico, Department of Pediatrics
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- INST UNM 1503
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
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