Phase1 de Neratinib+Trastuzumab, Pertuzumab, Paclitaxel chez les patients atteints de tumeurs solides avancées/HER2+

Critère d'intégration:

• Femmes et hommes de 18 ans ou plus atteints d'une tumeur maligne solide avancée
• Capacité à comprendre et à signer volontairement un consentement éclairé avant de subir toute évaluation ou procédure liée à l'étude, ainsi qu'à respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.
• Confirmation histologique ou cytologique locale des tumeurs solides HER2+ par amplification FISH ou IHC (3+)
• Les patients doivent avoir reçu un traitement antérieur approuvé pour la maladie métastatique et avoir des options non curables
• Pour l'escalade : documentation par des études de stadification établies ou un examen clinique indiquant une maladie métastatique mesurable ou non mesurable selon les critères RECIST v1.1.
• Pour l'expansion : documentation par des études de stadification établies ou un examen clinique pour avoir une maladie métastatique mesurable selon les critères RECIST v1.1.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0-1.
• Fonction organique adéquate :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 X 109/L
• Hémoglobine (Hb) ≥9g/dL
• Plaquettes (plt) ≥ 100 x 109/L
• Potassium dans la plage normale ou corrigeable avec des suppléments ;
• Calcium et magnésium sériques dans la plage normale (ou corrigés avec des suppléments)
• AST et ALT ≤ 2,5 x limite supérieure normale (LSN)
• Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN, ou clairance sur 24 heures ≥ 60 ml/min
• Albumine sérique > 3,0 g/dL
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche > 55 % (ou valeur normale inférieure institutionnelle)
• Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude et être disposées à adhérer à des formes acceptables de contraception (une méthode contraceptive approuvée par un médecin : contraceptif hormonal oral, injectable ou implantable ; tubaire ligature ; dispositif intra-utérin ; contraceptif barrière avec spermicide ; ou partenaire vasectomisé)

FCBP est définie comme une femme sexuellement mature qui :

• N'ont pas subi d'hystérectomie (l'ablation chirurgicale de l'utérus) ou d'ovariectomie bilatérale (l'ablation chirurgicale des deux ovaires) ou,
• Ne pas avoir été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire avoir eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents
• Doit être prêt à pratiquer l'abstinence ou à utiliser une contraception hautement efficace pendant au moins 6 mois après la fin du traitement à l'étude (en plus du traitement à l'étude)
• Les sujets masculins avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter l'utilisation d'une méthode contraceptive approuvée par un médecin tout au long de l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du produit expérimental.
• Capacité à prendre des médicaments par voie orale

Critère d'exclusion:

• Toute condition médicale importante, anomalies de laboratoire, qui exposent le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude.
• Toute condition qui perturbe la capacité d'interpréter les données de l'étude.
• Les patients doivent avoir récupéré des effets secondaires d'un traitement anticancéreux antérieur jusqu'au grade 1 ou moins (sauf si jugé non cliniquement significatif par l'investigateur de l'étude).
• Métastases symptomatiques du système nerveux central. Les sujets présentant des métastases cérébrales qui ont été préalablement traités et qui sont stables depuis 4 semaines sont autorisés.
• Diarrhée persistante ou malabsorption ≥ NCI CTCAE grade 1, malgré la prise en charge médicale, colite ulcéreuse, maladie intestinale inflammatoire, résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, ou autre maladie ou affection affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale.
• Angor instable, arythmie cardiaque importante ou insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA).
• Neuropathie de grade 2 ou plus
• Antécédents connus de : maladie cardiaque, insuffisance cardiaque ou diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche, arythmies cliniques importantes
• Traitements systémiques antérieurs dirigés contre le cancer ou modalités expérimentales ≤ 5 demi-vies ou 4 semaines, selon la plus courte, avant de commencer le médicament à l'étude ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires de grade 2 ou plus d'un tel traitement (sauf l'alopécie).
• Chirurgie majeure ≤ 2 semaines avant de commencer un médicament à l'étude ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'un tel traitement.
• Réaction allergique connue au nératinib, au pertuzumab, au trastuzumab, au paclitaxel ou à l'un de leurs composants.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Infection active connue du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), hépatite B ou C.