Fase 1 de Neratinib+Trastuzumab, Pertuzumab, Paclitaxel en pacientes con tumores sólidos avanzados/HER2+

Criterios de inclusión:

• Mujeres y hombres de 18 años o más con cáncer de tumor sólido avanzado
• Capacidad para comprender y firmar voluntariamente un consentimiento informado antes de someterse a cualquier evaluación o procedimiento relacionado con el estudio, así como cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
• Confirmación histológica o citológica local de tumores sólidos HER2+ mediante amplificación FISH o IHC (3+)
• Los pacientes deben haber recibido una terapia aprobada previamente para la enfermedad metastásica y no tener opciones curables
• Para escalamiento: Documentación por estudios de estadificación establecidos o examen clínico para tener enfermedad metastásica medible o no medible según los criterios RECIST v1.1.
• Para expansión: Documentación por estudios de estadificación establecidos o examen clínico para tener enfermedad metastásica medible según los criterios RECIST v1.1.
• Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.
• Función adecuada del órgano:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 X 109/L
• Hemoglobina (Hgb) ≥9g/dL
• Plaquetas (plt) ≥ 100 x 109/L
• Potasio dentro del rango normal o corregible con suplementos;
• Calcio y magnesio sérico dentro del rango normal (o corregido con suplementos)
• AST y ALT ≤2,5 x límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN, o aclaramiento de 24 horas ≥ 60 ml/min
• Albúmina sérica > 3,0 g/dL
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 55% (o valor normal inferior institucional)
• Las mujeres en edad fértil (FCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio y estar dispuestas a adherirse a formas aceptables de control de la natalidad (un método anticonceptivo aprobado por un médico: anticonceptivo hormonal oral, inyectable o implantable; ligadura; dispositivo intrauterino; anticonceptivo de barrera con espermicida; o pareja vasectomizada)

FCBP se define como una mujer sexualmente madura que:

• No se han sometido a una histerectomía (extirpación quirúrgica del útero) u ovariectomía bilateral (extirpación quirúrgica de ambos ovarios) o,
• No haber sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 12 meses consecutivos anteriores)
• Debe estar dispuesto a practicar la abstinencia o usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante un mínimo de 6 meses después de completar el tratamiento del estudio (además de durante la terapia del estudio)
• Los sujetos masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar el uso de un método anticonceptivo aprobado por un médico durante el transcurso del estudio y durante 3 meses después de la última dosis del producto en investigación.
• Capacidad para tomar medicamentos orales.

Criterio de exclusión:

• Cualquier condición médica significativa, anomalías de laboratorio, que coloque al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
• Cualquier condición que confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio.
• Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos secundarios de la terapia anterior dirigida contra el cáncer hasta el grado 1 o menos (a menos que el investigador del estudio lo considere clínicamente no significativo).
• Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central. Se permiten sujetos con metástasis cerebrales que hayan sido tratados previamente y estén estables durante 4 semanas.
• Diarrea persistente o malabsorción ≥ NCI CTCAE grado 1, a pesar del tratamiento médico, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal, resección del estómago o del intestino delgado, u otra enfermedad o afección que afecte significativamente la función gastrointestinal.
• Angina inestable, arritmia cardíaca significativa o insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA).
• Neuropatía de grado 2 o superior
• Antecedentes conocidos de: enfermedad cardíaca, insuficiencia cardíaca o disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, arritmias clínicas significativas
• Tratamientos previos dirigidos contra el cáncer sistémico o modalidades de investigación ≤ 5 vidas medias o 4 semanas, lo que sea más corto, antes de comenzar con el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de grado 2 o superior de dicha terapia (excepto alopecia).
• Cirugía mayor ≤ 2 semanas antes de comenzar un fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
• Reacción alérgica conocida a neratinib, pertuzumab, trastuzumab, paclitaxel o cualquiera de sus componentes.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o C.