Fase 1 di Neratinib+Trastuzumab, Pertuzumab, Paclitaxel in pazienti con tumori solidi avanzati/HER2+

Criterio di inclusione:

• Donne e uomini di età pari o superiore a 18 anni con tumore solido avanzato
• Capacità di comprendere e firmare volontariamente il consenso informato prima di sottoporsi a qualsiasi valutazione o procedura relativa allo studio, nonché aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.
• Conferma istologica o citologica locale di tumori solidi HER2+ mediante amplificazione FISH o IHC (3+)
• I pazienti devono aver ricevuto una precedente terapia approvata per la malattia metastatica e non avere opzioni curabili
• Per l'escalation: documentazione da studi di stadiazione consolidati o esame clinico per avere una malattia metastatica misurabile o non misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
• Per l'espansione: documentazione da studi di stadiazione consolidati o esame clinico per avere una malattia metastatica misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
• Adeguata funzione degli organi:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 X 109/L
• Emoglobina (Hgb) ≥9g/dL
• Piastrine (plt) ≥ 100 x 109/L
• Potassio nella norma, o correggibile con integratori;
• Calcio e magnesio sierici entro il range normale (o corretti con integratori)
• AST e ALT ≤2,5 x limite superiore normale (ULN)
• Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance nelle 24 ore ≥ 60 ml/min
• Albumina sierica > 3,0 g/dL
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra >55% (o valore normale inferiore istituzionale)
• Le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima di iniziare il trattamento in studio e la volontà di aderire a forme accettabili o al controllo delle nascite (un metodo contraccettivo approvato dal medico: contraccettivo ormonale orale, iniettabile o impiantabile; legatura; dispositivo intrauterino; contraccettivo di barriera con spermicida; o partner vasectomizzato)

FCBP è definita come una donna sessualmente matura che:

• Non hanno subito un'isterectomia (la rimozione chirurgica dell'utero) o ooforectomia bilaterale (la rimozione chirurgica di entrambe le ovaie) o,
• Non sono stati naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento durante i precedenti 12 mesi consecutivi
• Deve essere disposto a praticare l'astinenza o utilizzare una contraccezione altamente efficace per un minimo di 6 mesi dopo il completamento del trattamento in studio (oltre che durante la terapia in studio)
• I soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono accettare l'uso di un metodo contraccettivo approvato dal medico per tutto il corso dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.
• Capacità di assumere farmaci per via orale

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi condizione medica significativa, anomalie di laboratorio, che pone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio.
• Qualsiasi condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.
• I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti collaterali della precedente terapia diretta contro il cancro al grado 1 o inferiore (a meno che non ritenuti clinicamente significativi dallo sperimentatore dello studio).
• Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale. Sono ammessi soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate e stabili da 4 settimane.
• Diarrea persistente o malassorbimento ≥ NCI CTCAE grado 1, nonostante la gestione medica, colite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue o altra malattia o condizione che influisca in modo significativo sulla funzione gastrointestinale.
• Angina instabile, aritmia cardiaca significativa o insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
• Neuropatia di grado 2 o superiore
• Storia nota di: malattie cardiache, insufficienza cardiaca o ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra, aritmie cliniche significative
• Precedenti trattamenti sistemici diretti contro il cancro o modalità sperimentali ≤ 5 emivite o 4 settimane, a seconda di quale sia più breve, prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di grado 2 o superiore di tale terapia (eccetto l'alopecia).
• Chirurgia maggiore ≤ 2 settimane prima dell'inizio di un farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
• Reazione allergica nota a neratinib, pertuzumab, trastuzumab, paclitaxel o uno qualsiasi dei loro componenti.
• Donne in gravidanza o che allattano.
• Infezione attiva nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o C.