Phase1 von Neratinib+Trastuzumab, Pertuzumab, Paclitaxel bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren/HER2+

Einschlusskriterien:

• Frauen und Männer ab 18 Jahren mit fortgeschrittener Malignität eines soliden Tumors
• Fähigkeit, die Einverständniserklärung zu verstehen und freiwillig zu unterzeichnen, bevor sie sich studienbezogenen Bewertungen oder Verfahren unterzieht, sowie den Zeitplan für den Studienbesuch und andere Protokollanforderungen einzuhalten.
• Lokale histologische oder zytologische Bestätigung solider HER2+-Tumoren durch FISH-Amplifikation oder IHC (3+)
• Die Patienten müssen eine zuvor zugelassene Therapie gegen Metastasen erhalten haben und keine heilbaren Optionen haben
• Zur Eskalation: Dokumentation durch etablierte Staging-Studien oder klinische Untersuchung, um eine messbare oder nicht messbare metastatische Erkrankung gemäß den Kriterien von RECIST v1.1 zu haben.
• Zur Erweiterung: Dokumentation durch etablierte Staging-Studien oder klinische Untersuchung, um eine messbare metastasierte Erkrankung gemäß RECIST v1.1-Kriterien zu haben.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.
• Ausreichende Organfunktion:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Hämoglobin (Hgb) ≥9g/dl
• Thrombozyten (plt) ≥ 100 x 109/l
• Kalium im normalen Bereich oder mit Nahrungsergänzungsmitteln korrigierbar;
• Serumkalzium und -magnesium im normalen Bereich (oder mit Nahrungsergänzungsmitteln korrigiert)
• AST und ALT ≤2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Clearance ≥ 60 ml/min
• Serumalbumin > 3,0 g/dl
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion von > 55 % (oder institutioneller niedrigerer Normalwert)
• Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und bereit sein, sich an akzeptable Formen oder Empfängnisverhütung zu halten (eine vom Arzt genehmigte Verhütungsmethode: orale, injizierbare oder implantierbare hormonelle Kontrazeptiva; tubal Ligatur, Intrauterinpessar, Barriere-Kontrazeptivum mit Spermizid oder Vasektomie des Partners)

FCBP wird als geschlechtsreife Frau definiert, die:

• sich keiner Hysterektomie (chirurgische Entfernung der Gebärmutter) oder bilateralen Ovarektomie (chirurgische Entfernung beider Eierstöcke) unterzogen haben oder
• Seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal gewesen sein (d. h. während der vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monate zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation gehabt haben
• Muss bereit sein, Abstinenz zu praktizieren oder hochwirksame Verhütungsmittel für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung zu verwenden (zusätzlich während der Studientherapie)
• Männliche Probanden mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung einer ärztlich zugelassenen Verhütungsmethode während der gesamten Dauer der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zustimmen.
• Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen

Ausschlusskriterien:

• Jeder signifikante medizinische Zustand, Laboranomalien, die den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzen, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde.
• Jeder Zustand, der die Fähigkeit beeinträchtigt, Daten aus der Studie zu interpretieren.
• Die Patienten müssen sich von den Nebenwirkungen einer vorangegangenen krebsgerichteten Therapie auf Grad 1 oder darunter erholt haben (es sei denn, der Studienprüfer hat dies als klinisch nicht signifikant erachtet).
• Symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems. Probanden mit Hirnmetastasen, die zuvor behandelt wurden und für 4 Wochen stabil sind, sind erlaubt.
• Anhaltender Durchfall oder Malabsorption ≥ NCI CTCAE Grad 1 trotz medizinischer Behandlung, Colitis ulcerosa, entzündliche Darmerkrankung, Resektion des Magens oder Dünndarms oder andere Erkrankungen oder Zustände, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigen.
• Instabile Angina pectoris, signifikante Herzrhythmusstörungen oder dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
• Neuropathie Grad 2 oder höher
• Bekannte Vorgeschichte von: Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz oder verringerter linksventrikulärer Ejektionsfraktion, signifikanten klinischen Arrhythmien
• Vorherige systemische krebsgerichtete Behandlungen oder Untersuchungsmodalitäten ≤ 5 Halbwertszeiten oder 4 Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor Beginn des Studienmedikaments oder die sich nicht von den Nebenwirkungen Grad 2 oder höher einer solchen Therapie erholt haben (außer Alopezie).
• Größere Operation ≤ 2 Wochen vor Beginn einer Studienmedikation oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben.
• Bekannte allergische Reaktion auf Neratinib, Pertuzumab, Trastuzumab, Paclitaxel oder einen ihrer Bestandteile.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Bekannte aktive Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B oder C.