Фаза 1 терапии нератинибом + трастузумабом, пертузумабом, паклитакселом у пациентов с запущенными солидными опухолями/HER2+

Критерии включения:

• Женщины и мужчины в возрасте 18 лет и старше с прогрессирующим злокачественным новообразованием солидной опухоли
• Способность понимать и добровольно подписывать информированное согласие перед прохождением любых оценок или процедур, связанных с исследованием, а также соблюдать график посещения исследования и другие требования протокола.
• Локальное гистологическое или цитологическое подтверждение солидных опухолей HER2+ с помощью амплификации FISH или IHC (3+)
• Пациенты должны получить одну ранее одобренную терапию метастатического заболевания и не иметь излечимых вариантов
• Для эскалации: Документация установленными исследованиями стадирования или клиническим обследованием, чтобы иметь измеримое или неизмеримое метастатическое заболевание в соответствии с критериями RECIST v1.1.
• Для расширения: Документация установленными исследованиями стадирования или клиническим обследованием, чтобы иметь измеримое метастатическое заболевание в соответствии с критериями RECIST v1.1.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-1.
• Адекватная функция органов:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 X 109/л
• Гемоглобин (Hgb) ≥9 г/дл
• Тромбоциты (пл) ≥ 100 x 109/л
• Калий в пределах нормы или корректируется добавками;
• Кальций и магний в сыворотке в пределах нормы (или корректируются добавками)
• АСТ и АЛТ ≤2,5 x Верхний предел нормы (ВГН)
• Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или 24-часовой клиренс ≥ 60 мл/мин.
• Сывороточный альбумин > 3,0 г/дл
• Фракция выброса левого желудочка > 55% (или более низкое нормальное значение, установленное учреждением)
• Женщины детородного возраста (FCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала исследуемого лечения и готовность придерживаться приемлемых форм или противозачаточных средств (метод контрацепции, одобренный врачом: оральные, инъекционные или имплантируемые гормональные контрацептивы; трубные лигирование; внутриматочная спираль; барьерный контрацептив со спермицидом; партнер, подвергшийся вазэктомии)

FCBP определяется как половозрелые женщины, которые:

• Не подвергались гистерэктомии (хирургическому удалению матки) или двусторонней овариэктомии (хирургическому удалению обоих яичников) или,
• Не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у вас были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд).
• Должен быть готов практиковать воздержание или использовать высокоэффективную контрацепцию в течение как минимум 6 месяцев после завершения исследуемого лечения (в дополнение к периоду исследуемого лечения).
• Субъекты мужского пола с партнершей детородного возраста должны согласиться на использование одобренного врачом метода контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого продукта.
• Возможность приема пероральных препаратов

Критерий исключения:

• Любое серьезное заболевание, лабораторные отклонения, которые подвергают субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании.
• Любое состояние, которое мешает способности интерпретировать данные исследования.
• Пациенты должны оправиться от побочных эффектов предшествующей направленной на рак терапии до степени 1 или ниже (если только исследователь не сочтет их клинически значимыми).
• Симптоматические метастазы в центральную нервную систему. Допускаются субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение и стабильные в течение 4 недель.
• Постоянная диарея или нарушение всасывания ≥ 1 степени по NCI CTCAE, несмотря на медикаментозное лечение, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, резекцию желудка или тонкой кишки или другое заболевание или состояние, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта.
• Нестабильная стенокардия, выраженная сердечная аритмия или застойная сердечная недостаточность класса III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Нейропатия 2 степени или выше
• В анамнезе: заболевание сердца, сердечная недостаточность или снижение фракции выброса левого желудочка, выраженные клинические аритмии.
• Предыдущее системное противораковое лечение или исследовательские методы ≤ 5 периодов полувыведения или 4 недели, в зависимости от того, что короче, до начала приема исследуемого препарата или те, кто не оправился от побочных эффектов такой терапии 2 степени или выше (за исключением алопеции).
• Серьезное хирургическое вмешательство ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или пациенты, которые не оправились от побочных эффектов такой терапии.
• Известная аллергическая реакция на нератиниб, пертузумаб, трастузумаб, паклитаксел или любой из их компонентов.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Известный активный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатит В или С.