Fase 1 de Neratinibe+Trastuzumabe, Pertuzumabe, Paclitaxel em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados/HER2+

Critério de inclusão:

• Mulheres e homens com 18 anos ou mais com malignidade de tumor sólido avançado
• Capacidade de entender e assinar voluntariamente o consentimento informado antes de passar por quaisquer avaliações ou procedimentos relacionados ao estudo, bem como aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
• Confirmação histológica ou citológica local de tumores sólidos HER2+ por amplificação de FISH ou IHC (3+)
• Os pacientes devem ter recebido uma terapia previamente aprovada para doença metastática e não ter opções curáveis
• Para escalonamento: Documentação por estudos de estadiamento estabelecidos ou exame clínico para ter doença metastática mensurável ou não mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1.
• Para expansão: Documentação por estudos de estadiamento estabelecidos ou exame clínico para ter doença metastática mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
• Função adequada dos órgãos:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 X 109/L
• Hemoglobina (Hgb) ≥9g/dL
• Plaquetas (plt) ≥ 100 x 109/L
• Potássio dentro da faixa normal ou corrigível com suplementos;
• Cálcio e magnésio séricos dentro da faixa normal (ou corrigidos com suplementos)
• AST e ALT ≤2,5 x Limite Superior Normal (LSN)
• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN, ou depuração em 24 horas ≥ 60ml/min
• Albumina sérica > 3,0 g/dL
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo > 55% (ou valor normal inferior institucional)
• Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo e vontade de aderir a formas aceitáveis ​​ou controle de natalidade (um método contraceptivo aprovado pelo médico: contraceptivo hormonal oral, injetável ou implantável; contraceptivo tubário ligadura; dispositivo intra-uterino; contraceptivo de barreira com espermicida; ou parceiro vasectomizado)

FCBP é definida como uma mulher sexualmente madura que:

• Não foram submetidas a histerectomia (remoção cirúrgica do útero) ou ooforectomia bilateral (remoção cirúrgica de ambos os ovários) ou,
• Não tenha estado naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento durante os 12 meses consecutivos anteriores
• Deve estar disposto a praticar abstinência ou usar contracepção altamente eficaz por um período mínimo de 6 meses após a conclusão do tratamento do estudo (além de durante a terapia do estudo)
• Indivíduos do sexo masculino com parceira em idade fértil devem concordar com o uso de um método anticoncepcional aprovado pelo médico durante o curso do estudo e por 3 meses após a última dose do produto experimental.
• Capacidade de tomar medicamentos orais

Critério de exclusão:

• Qualquer condição médica significativa, anormalidades laboratoriais, que coloquem o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo.
• Qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
• Os pacientes devem ter se recuperado de efeitos colaterais de terapia dirigida ao câncer anterior para grau 1 ou menos (a menos que seja considerado não clinicamente significativo pelo investigador do estudo).
• Metástases sintomáticas do sistema nervoso central. Indivíduos com metástases cerebrais que foram previamente tratados e estão estáveis ​​por 4 semanas são permitidos.
• Diarréia persistente ou má absorção ≥ NCI CTCAE grau 1, apesar do tratamento médico, colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal, ressecção do estômago ou intestino delgado ou outra doença ou condição que afete significativamente a função gastrointestinal.
• Angina instável, arritmia cardíaca significativa ou insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA).
• Neuropatia de grau 2 ou superior
• História conhecida de: doença cardíaca, insuficiência cardíaca ou diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, arritmias clínicas significativas
• Tratamentos prévios direcionados ao câncer sistêmico ou modalidades de investigação ≤ 5 meias-vidas ou 4 semanas, o que for menor, antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram de efeitos colaterais de grau 2 ou superior de tal terapia (exceto alopecia).
• Cirurgia de grande porte ≤ 2 semanas antes de iniciar um medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia.
• Reação alérgica conhecida ao neratinibe, pertuzumabe, trastuzumabe, paclitaxel ou a qualquer um de seus componentes.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Infecção ativa conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Hepatite B ou C.