Évaluation de l'efficacité du Mirabegron, un nouveau récepteur bêta3-adrénergique dans la prévention de l'insuffisance cardiaque (Beta3_LVH)
Un essai multicentrique randomisé et contrôlé par placebo de Mirabegron, un nouvel agoniste des récepteurs bêta3-adrénergiques sur la masse ventriculaire gauche et la fonction diastolique chez les patients atteints de cardiopathie structurelle
Cette étude évaluera l'efficacité du mirabegron, un nouveau récepteur bêta3-adrénergique dans la prévention de l'insuffisance cardiaque. Il s'agit d'un essai européen de phase IIb multicentrique, prospectif, randomisé, contrôlé par placebo, à deux bras, avec placebo et mirabegron distribués de manière 1:1. Les patients inscrits auront un remodelage structurel cardiaque avec ou sans symptômes d'insuffisance cardiaque (NYHA II maximum).
Les patients seront surveillés pour détecter toute modification de la masse ventriculaire gauche (évaluée par IRM cardiaque) et/ou toute modification de la fonction diastolique (évaluée par échocardiographie) après 12 mois de traitement.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Contexte L'insuffisance cardiaque (IC) représente un fardeau de santé publique majeur et croissant. Les patients avec IC sont classiquement divisés en deux groupes : ceux avec IC avec fraction d'éjection préservée (HFpEF) et ceux avec IC avec fraction d'éjection réduite (HFrEF). L'IC étant une maladie évolutive augmentant avec l'âge, la proportion de ces patients augmente en raison du vieillissement de la population. Outre les coûts, l'HFpEF pèse également lourdement sur la qualité de vie des patients (principalement âgés), avec une perte d'autonomie et l'inconfort des hospitalisations répétées. Par conséquent, HFpEF est une maladie chronique, coûteuse et débilitante.
Un contributeur majeur à HFpEF est le remodelage du myocarde, par ex. hypertrophie et fibrose, ainsi que des modifications fonctionnelles/structurelles cellulaires entraînant une altération des propriétés contractiles et de la distensibilité ventriculaire. Malheureusement, il n'existe actuellement aucune stratégie de traitement fondée sur des données probantes.
Revendication de l'étude L'essai clinique proposé fournira une preuve de concept chez l'homme pour l'efficacité clinique d'un nouveau concept thérapeutique : l'activation des β3AR pour atténuer/prévenir le remodelage cardiaque. Récemment, un nouvel agoniste spécifique du β3-AR humain (mirabegron) avec un rapport bénéfice/risque plus élevé a été développé et commercialisé pour une utilisation clinique dans une maladie non cardiovasculaire (maladie de la vessie hyperactive). L'essai testera la réutilisation du mirabegron pour la prévention du remodelage cardiaque conduisant à l'HFpEF.
À l'aide de modèles précliniques, les chercheurs ont démontré que l'activation de β3AR atténue l'hypertrophie et la fibrose myocardique en réponse à des stress neurohormonaux ou hémodynamiques, sans compromettre la fonction VG. Par conséquent, la disponibilité récente de ce nouveau médicament offre la possibilité de tester le bénéfice potentiel du mirabegron (vs un placebo) en tant que thérapie complémentaire (en plus des soins standard) pour prévenir/retarder le remodelage myocardique chez les patients à haut risque de développer une HFpEF.
Qui peut participer ? Patients présentant une maladie cardiaque structurelle avec ou sans symptômes d'IC (max. NYHA 2).
En quoi consiste l'étude ? Les patients seront invités à se rendre 5 fois à l'hôpital pour effectuer une IRM cardiaque (3X), une échocardiographie (3X), un test de tolérance à l'effort (2X), un PET scan (2X) et un prélèvement sanguin (4X).
Qui est le parrain ? L'Université catholique de Louvain (UCL) est le sponsor académique et le professeur Jean-Luc Balligand est le coordinateur principal de l'étude.
Qui finance l'étude ? Beta3_LVH est un projet initié par des chercheurs financé par une subvention Horizon 2020 de la Commission européenne.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Berlin, Allemagne, 10115
- Center for Cardiovascular Research Berlin (CCR/Charité)
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Göttingen, Allemagne, 37099
- University Medical Center Göttingen (UMG-GOE)
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Leipzig, Allemagne
- University of Leipzig
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Brussels, Belgique, 1200
- Cliniques Universitaires Saint-Luc
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Nantes, France, 44000
- Nantes university hospital (CHU Nantes)
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Athens, Grèce, 115 27
- Athens University Medical School (NKUA)
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Bergamo, Italie, 1 - 24127
- Hospital "Papa Giovanni XXIII" (HPG23)
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Lisbon, Le Portugal, 1649-028
- Association for Research and Development of the Faculty of Medicine (AIDFM)
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Wroclaw, Pologne, 50-981
- Department of Heart Diseases at Wroclaw Medical University (UMW)
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Oxford, Royaume-Uni, OX3 9DU
- University of Oxford - Division of Cardiovascular Medicine (UOXF)
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Âge entre 18 et 90 ans
- Hypertension artérielle sous traitement stable selon les algorithmes des recommandations actuelles (incluant une médication stable pendant au moins quatre semaines avant l'inclusion),
- Signes morphologiques de remodelage cardiaque structurel par échocardiographie, c'est-à-dire augmentation de l'indice de masse du VG (110 g/m2 ou plus chez les femmes ; 134 g/m2 ou plus chez les hommes (Devereux, Reichek 1977)) ou épaisseur de la paroi télédiastolique > 13 mm chez au moins un segment de mur
- Les patients peuvent avoir une fibrillation auriculaire (FA), mais avec une réponse ventriculaire bien régulée, c'est-à-dire une fréquence cardiaque <100/min (RACE II - (Groenveld et al. 2013, 2013)),
- Consentement éclairé écrit
- Pour les sujets incapables de lire et/ou d'écrire, le consentement éclairé oral observé par un témoin indépendant est acceptable si le sujet a parfaitement compris les informations orales données par l'investigateur. Le témoin doit signer le formulaire de consentement au nom du sujet.
Critère d'exclusion:
- Hypertension instable avec TA systolique ≥ 160 mm Hg et/ou TA diastolique ≥ 100 mm Hg (basée sur la mesure en cabinet, pas sur la mesure ambulatoire)
- Cardiopathie ischémique documentée
- Antécédents d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque manifeste au cours des 12 derniers mois
- Patients après une transplantation cardiaque
- Cardiomyopathie hypertrophique ou dilatée génétique
- Dysthyroïdie.
- Valvulopathie sévère
- Classe NYHA > II
- IMC >40 kg/m2
- FE < 50 %, quels que soient les symptômes
- Autre cause connue (c. BPCO) de dysfonctionnement respiratoire ; les patients sous traitement par pression positive (CPAP) pour le syndrome d'apnée du sommeil peuvent être inclus, à condition qu'ils aient été sous traitement régulier pendant au moins un an avant l'inclusion dans l'étude
- eGFR < 30 ml/min (par formule MDRD)
- Tests anormaux de la fonction hépatique
- Diabète de type I, diabète de type II compliqué
- Patients souffrant d'anémie
- Patients avec obstruction de la sortie de la vessie
- Patients utilisant des médicaments cholinergiques antimuscariniques pour le traitement de l'hyperactivité vésicale
- Usage actuel de digitaline, bupranolol, propranolol, nébivolol
- Patients traités en continu avec du sildénafil ou d'autres inhibiteurs de la PDE5.
- Utilisation actuelle de dérivés azolés antifongiques (fluconazole, itraconazole, miconazole, posaconazole, voriconazole)
- Traitement en cours par mirabegron ou indication d'un futur traitement par mirabegron en raison d'autres indications
- Contre-indication à l'IRM
- Femmes enceintes ou allaitantes
- Participation à tout autre essai interventionnel
- Femmes fertiles (dans les deux ans suivant leurs dernières menstruations) sans mesures contraceptives appropriées (implant hormonal, injections, contraceptifs oraux, dispositifs intra-utérins, partenaire avec vasectomie) lors de leur participation à l'essai (les participantes utilisant une méthode hormonale doivent être informées d'éventuelles effets du médicament d'essai sur la contraception)
- Contre-indication au mirabegron (par ex. hypersensibilité) ou tout autre composant du médicament d'essai
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: mirabégron
Les patients recevront par voie orale 50 mg de mirabegron une fois par jour pendant 12 mois.
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50 mg par jour pendant 12 mois
Autres noms:
Échocardiographie
IRM cardiaque
Capacité d'exercice maximale
Prélèvement sanguin pour les évaluations d'études et les futures études exploratoires.
Évaluation EndoPAT
PET scan pour l'activation de la graisse beige/brune
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Comparateur placebo: Placebo
Les patients recevront par voie orale un placebo une fois par jour pendant 12 mois.
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Échocardiographie
IRM cardiaque
Capacité d'exercice maximale
Prélèvement sanguin pour les évaluations d'études et les futures études exploratoires.
Évaluation EndoPAT
PET scan pour l'activation de la graisse beige/brune
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modification de l'indice de masse ventriculaire gauche (IMVG)
Délai: 12 mois
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Modification de l'indice de masse ventriculaire gauche (IMVG en g/m2, défini comme la masse ventriculaire gauche divisée par la surface corporelle) mesuré au départ et 12 mois après la randomisation.
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12 mois
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Modification de la fonction diastolique
Délai: 12 mois
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Modification de la fonction diastolique, évaluée par le rapport de la vitesse de remplissage ventriculaire transmissible précoce maximale à la vitesse Doppler tissulaire diastolique précoce (E/e') mesurée au départ et 12 mois après la randomisation.
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12 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Fibrose cardiaque
Délai: 12 mois
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Fibrose cardiaque au départ et à 12 mois.
La fibrose est un mécanisme pathogène clé du dysfonctionnement diastolique, qui est à l'origine de l'HFpEF
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12 mois
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Indice de volume auriculaire gauche
Délai: 12 mois
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Indice de volume auriculaire gauche au départ et à 12 mois.
Ce paramètre détermine le remplissage diastolique (et il a été démontré qu'il prédit l'efficacité du traitement dans l'HFpEF dans l'essai J-DHF (Yamamoto et al. 2013))
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12 mois
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Indice de masse VG (par IRM cardiaque)
Délai: 6 mois
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Index de masse VG (par IRM cardiaque) à 6 mois,
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6 mois
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Fonction diastolique (E/e')
Délai: 6 mois
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Fonction diastolique (E/e') à 6 mois
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6 mois
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biomarqueurs sériques
Délai: 3, 6, 12 mois
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biomarqueurs sériques (Galectine3, GDF15, NT-proBNP, hsTnT)
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3, 6, 12 mois
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paramètres métaboliques
Délai: 3, 6, 12 mois
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paramètres métaboliques (glycémie à jeun, test HOMA modifié, HbA1c, lipides sériques)
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3, 6, 12 mois
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Capacité d'exercice maximale
Délai: 12 mois
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Capacité d'exercice maximale (VO2 maximale) au départ et à 12 mois.
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12 mois
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Apparition d'événements indésirables liés au traitement
Délai: 12 mois
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Incidence des événements indésirables liés au traitement
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12 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Jean-Luc Balligand, Prof. MD, Université Catholique de Louvain
Publications et liens utiles
Publications générales
- Belge C, Hammond J, Dubois-Deruy E, Manoury B, Hamelet J, Beauloye C, Markl A, Pouleur AC, Bertrand L, Esfahani H, Jnaoui K, Gotz KR, Nikolaev VO, Vanderper A, Herijgers P, Lobysheva I, Iaccarino G, Hilfiker-Kleiner D, Tavernier G, Langin D, Dessy C, Balligand JL. Enhanced expression of beta3-adrenoceptors in cardiac myocytes attenuates neurohormone-induced hypertrophic remodeling through nitric oxide synthase. Circulation. 2014 Jan 28;129(4):451-62. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.004940. Epub 2013 Nov 4.
- Balligand JL. beta(3)-Adrenoceptor stimulation on top of beta(1)-adrenoceptor blockade "Stop or Encore?". J Am Coll Cardiol. 2009 Apr 28;53(17):1539-42. doi: 10.1016/j.jacc.2009.01.048. No abstract available.
- Dessy C, Balligand JL. Beta3-adrenergic receptors in cardiac and vascular tissues emerging concepts and therapeutic perspectives. Adv Pharmacol. 2010;59:135-63. doi: 10.1016/S1054-3589(10)59005-7.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies cardiovasculaires
- Conditions pathologiques, anatomiques
- Maladies cardiaques
- Cardiomégalie
- Hypertrophie
- Hypertrophie ventriculaire gauche
- Effets physiologiques des drogues
- Mécanismes moléculaires d'action pharmacologique
- Agents neurotransmetteurs
- Agonistes adrénergiques
- Agents adrénergiques
- Bêta-agonistes adrénergiques
- Agonistes des récepteurs adrénergiques bêta-3
- Agents urologiques
- Mirabégron
Autres numéros d'identification d'étude
- Beta3_LVH V1.0
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- SÈVE
- CIF
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