Vurdering av effekten av Mirabegron, en ny beta3-adrenerg reseptor i forebygging av hjertesvikt (Beta3_LVH)
En multisenter randomisert, placebokontrollert studie av Mirabegron, en ny beta3-adrenerg reseptoragonist på venstre ventrikkelmasse og diastolisk funksjon hos pasienter med strukturell hjertesykdom
Denne studien vil vurdere effekten av mirabegron, en ny beta3-adrenerg reseptor i forebygging av hjertesvikt. Dette er en to-armet, prospektiv, randomisert, placebokontrollert, multisentrisk europeisk fase IIb-studie med placebo og mirabegron fordelt på en 1:1 måte. Pasientene som er registrert vil ha strukturell ombygging av hjertet med eller uten symptomer på hjertesvikt (maksimalt NYHA II).
Pasienter vil bli overvåket for endring i venstre ventrikkelmasse (vurdert ved hjerte-MR) og/eller endringer i diastolisk funksjon (vurdert ved ekkokardiografi) etter 12 måneders behandling.
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
Bakgrunn Hjertesvikt (HF) representerer en stor og økende folkehelsebelastning. Pasienter med HF er klassisk delt inn i to grupper: de med HF med bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF), og de med HF og redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF). Siden HF er en progressiv lidelse som øker med alderen, øker andelen av disse pasientene på grunn av befolkningens aldring. Foruten kostnadene, legger HFpEF også en stor belastning på livskvaliteten til (for det meste eldre) pasienter, med tap av autonomi og ubehag ved gjentatte sykehusinnleggelser. Derfor er HFpEF en kronisk, kostbar, ødeleggende sykdom.
En stor bidragsyter til HFpEF er myokardremodellering, f.eks. hypertrofi og fibrose, samt cellulære funksjonelle/strukturelle modifikasjoner som fører til endringer i kontraktile egenskaper og ventrikulær utvidbarhet. Dessverre finnes det foreløpig ingen evidensbaserte behandlingsstrategier.
Studiepåstand Den foreslåtte kliniske studien vil gi et proof of concept hos mennesker for den kliniske effekten av et nytt terapeutisk konsept: β3AR-aktivering for å dempe/hindre ombygging av hjertet. Nylig ble en ny, spesifikk agonist ved human β3-AR (mirabegron) med høyere nytte/risiko-balanse utviklet og markedsført for klinisk bruk ved en ikke-kardiovaskulær sykdom (overaktiv blæresykdom). Forsøket vil teste gjenbruk av mirabegron for å forhindre hjerteombygging som fører til HFpEF.
Ved å bruke prekliniske modeller viste etterforskerne at aktivering av β3AR demper myokardhypertrofi og fibrose som respons på nevrohormonelle eller hemodynamiske påkjenninger, uten å kompromittere LV-funksjonen. Derfor gir den nylige tilgjengeligheten av dette nye stoffet muligheten til å teste den potensielle fordelen med mirabegron (vs placebo) som tilleggsbehandling (på toppen av standardbehandling) for å forhindre/utsette myokardremodellering hos pasienter med høy risiko for å utvikle HFpEF.
Hvem kan delta? Pasienter med strukturell hjertesykdom med eller uten HF-symptomer (maks. NYHA 2).
Hva innebærer studiet? Pasienter vil bli bedt om å gå 5 ganger til sykehuset for å utføre hjerte-MR (3X), ekkokardiografi (3X), treningstoleransetest (2X), kjæledyrskanning (2X) og blodprøvetaking (4X).
Hvem er sponsor? Université catholique de Louvain (UCL) er akademisk sponsor og prof. Jean-Luc Balligand er hovedkoordinator for studien.
Hvem finansierer studien? Beta3_LVH er et etterforsker-initiert prosjekt finansiert av et Horisont 2020-stipend fra EU-kommisjonen.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Brussels, Belgia, 1200
- Cliniques Universitaires Saint-Luc
-
-
-
-
-
Nantes, Frankrike, 44000
- Nantes university hospital (CHU Nantes)
-
-
-
-
-
Athens, Hellas, 115 27
- Athens University Medical School (NKUA)
-
-
-
-
-
Bergamo, Italia, 1 - 24127
- Hospital "Papa Giovanni XXIII" (HPG23)
-
-
-
-
-
Wroclaw, Polen, 50-981
- Department of Heart Diseases at Wroclaw Medical University (UMW)
-
-
-
-
-
Lisbon, Portugal, 1649-028
- Association for Research and Development of the Faculty of Medicine (AIDFM)
-
-
-
-
-
Oxford, Storbritannia, OX3 9DU
- University of Oxford - Division of Cardiovascular Medicine (UOXF)
-
-
-
-
-
Berlin, Tyskland, 10115
- Center for Cardiovascular Research Berlin (CCR/Charité)
-
Göttingen, Tyskland, 37099
- University Medical Center Göttingen (UMG-GOE)
-
Leipzig, Tyskland
- University of Leipzig
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Alder mellom 18 og 90 år
- Arteriell hypertensjon på stabil terapi i henhold til gjeldende retningslinjealgoritmer (inkludert stabil medisinering i minst fire uker før inkludering),
- Morfologiske tegn på strukturell hjerteremodellering ved ekkokardiografi, dvs. økt LV-masseindeks (110 g/m2 eller høyere for kvinner; 134 g/m2 eller høyere for mannlige forsøkspersoner (Devereux, Reichek 1977)) eller endediastolisk veggtykkelse >13 mm in minst ett veggsegment
- Pasienter kan ha atrieflimmer (AF), men med godt regulert ventrikkelrespons, dvs. hjertefrekvens <100/min (RACE II - (Groenveld et al. 2013, 2013)),
- Skriftlig informert samtykke
- For forsøkspersoner som ikke kan lese og/eller skrive, er muntlig informert samtykke observert av et uavhengig vitne akseptabelt dersom forsøkspersonen fullt ut har forstått muntlig informasjon gitt av etterforskeren. Vitnet bør signere samtykkeerklæringen på vegne av observanden.
Ekskluderingskriterier:
- Ustabil hypertensjon med systolisk BP≥160 mm Hg og/eller diastolisk BP≥100 mm Hg (basert på kontormåling, ikke ambulant måling)
- Dokumentert iskemisk hjertesykdom
- Historie om sykehusinnleggelse for åpenbar hjertesvikt i løpet av de siste 12 månedene
- Pasienter etter hjertetransplantasjon
- Genetisk hypertrofisk eller utvidet kardiomyopati
- Dysthyroidisme.
- Alvorlig valvulopati
- NYHA-klasse > II
- BMI >40 kg/m2
- EF < 50 %, uavhengig av symptomer
- Kjent annen årsak (dvs. KOLS) av respiratorisk dysfunksjon; pasienter under positivt trykk (CPAP) behandling for søvnapné syndrom kan inkluderes, forutsatt at de har vært under vanlig behandling i minst ett år før inkludering i studien
- eGFR < 30 ml/min (etter MDRD-formel)
- Unormale leverfunksjonstester
- Type I diabetes, komplisert type II diabetes
- Pasienter med anemi
- Pasienter med obstruksjon av blæreutløp
- Pasienter som bruker antimuskarine kolinerge legemidler for behandling av OAB
- Nåværende bruk av digitalis, bupranolol, propranolol, nebivolol
- Pasienter som kontinuerlig behandles med Sildenafil eller andre PDE5-hemmere.
- Nåværende bruk av soppdrepende azolderivater (flukonazol, itrakonazol, mikonazol, posakonazol, vorikonazol)
- Gjeldende behandling med mirabegron eller indikasjon for fremtidig behandling med mirabegron på grunn av andre indikasjoner
- Kontraindikasjon for MR
- Gravide eller ammende kvinner
- Deltakelse i enhver annen intervensjonsforsøk
- Fertile kvinner (innen to år etter siste menstruasjon) uten passende prevensjonstiltak (hormonimplantat, injeksjoner, orale prevensjonsmidler, intrauterint utstyr, partner med vasektomi) mens de deltar i forsøket (deltakere som bruker en hormonbasert metode må informeres om mulig effekter fra prøvemedisinen på prevensjon)
- Kontraindikasjon mot mirabegron (f.eks. overfølsomhet) eller andre komponenter i prøvemedisinen
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Firemannsrom
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: mirabegron
Pasienter vil bli administrert oralt med 50 mg mirabegron én gang daglig i løpet av 12 måneder.
|
50 mg daglig i 12 måneder
Andre navn:
Ekkokardiografi
Hjerte MR
Maksimal treningskapasitet
Blodprøvetaking for studievurderinger og fremtidige eksplorative studier.
EndoPAT-vurdering
PET-skanning for beige/brun fettaktivering
|
|
Placebo komparator: Placebo
Pasienter vil bli gitt oralt med placebo én gang daglig i løpet av 12 måneder.
|
Ekkokardiografi
Hjerte MR
Maksimal treningskapasitet
Blodprøvetaking for studievurderinger og fremtidige eksplorative studier.
EndoPAT-vurdering
PET-skanning for beige/brun fettaktivering
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endring i venstre ventrikkelmasseindeks (LVMI)
Tidsramme: 12 måneder
|
Endring i venstre ventrikkelmasseindeks (LVMI i g/m2, definert som venstre ventrikkelmasse delt på kroppsoverflate) målt ved baseline og 12 måneder etter randomisering.
|
12 måneder
|
|
Endring i diastolisk funksjon
Tidsramme: 12 måneder
|
Endring i diastolisk funksjon, vurdert som forholdet mellom topp tidlig transmitral ventrikkelfyllingshastighet og tidlig diastolisk vevs-dopplerhastighet (E/e') målt ved baseline og 12 måneder etter randomisering.
|
12 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Hjertefibrose
Tidsramme: 12 måneder
|
Hjertefibrose ved baseline og ved 12 måneder.
Fibrose er en nøkkelpatogen mekanisme for diastolisk dysfunksjon, som er opphavet til HFpEF
|
12 måneder
|
|
Venstre atrievolumindeks
Tidsramme: 12 måneder
|
Venstre atrievolumindeks ved baseline og ved 12 måneder.
Denne parameteren bestemmer diastolisk fylling (og ble vist å forutsi behandlingseffektivitet i HFpEF i J-DHF-studien (Yamamoto et al. 2013))
|
12 måneder
|
|
LV masseindeks (ved hjerte-MR)
Tidsramme: 6 måneder
|
LV masseindeks (ved hjerte-MR) ved 6 måneder,
|
6 måneder
|
|
Diastolisk funksjon (E/e')
Tidsramme: 6 måneder
|
Diastolisk funksjon (E/e') ved 6 måneder
|
6 måneder
|
|
serum biomarkører
Tidsramme: 3, 6, 12 måneder
|
serum biomarkører (Galectin3, GDF15, NT-proBNP, hsTnT)
|
3, 6, 12 måneder
|
|
metabolske parametere
Tidsramme: 3, 6, 12 måneder
|
metabolske parametere (fastende glukose, modifisert HOMA-test, HbA1c, serumlipider)
|
3, 6, 12 måneder
|
|
Maksimal treningskapasitet
Tidsramme: 12 måneder
|
Maksimal treningskapasitet (topp VO2) ved baseline og 12 måneder.
|
12 måneder
|
|
Fremveksten av behandlingsrelaterte bivirkninger
Tidsramme: 12 måneder
|
Forekomst av behandlingsoppståtte bivirkninger
|
12 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Jean-Luc Balligand, Prof. MD, Université Catholique de Louvain
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Belge C, Hammond J, Dubois-Deruy E, Manoury B, Hamelet J, Beauloye C, Markl A, Pouleur AC, Bertrand L, Esfahani H, Jnaoui K, Gotz KR, Nikolaev VO, Vanderper A, Herijgers P, Lobysheva I, Iaccarino G, Hilfiker-Kleiner D, Tavernier G, Langin D, Dessy C, Balligand JL. Enhanced expression of beta3-adrenoceptors in cardiac myocytes attenuates neurohormone-induced hypertrophic remodeling through nitric oxide synthase. Circulation. 2014 Jan 28;129(4):451-62. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.004940. Epub 2013 Nov 4.
- Balligand JL. beta(3)-Adrenoceptor stimulation on top of beta(1)-adrenoceptor blockade "Stop or Encore?". J Am Coll Cardiol. 2009 Apr 28;53(17):1539-42. doi: 10.1016/j.jacc.2009.01.048. No abstract available.
- Dessy C, Balligand JL. Beta3-adrenergic receptors in cardiac and vascular tissues emerging concepts and therapeutic perspectives. Adv Pharmacol. 2010;59:135-63. doi: 10.1016/S1054-3589(10)59005-7.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Kardiovaskulære sykdommer
- Patologiske tilstander, anatomiske
- Hjertesykdommer
- Kardiomegali
- Hypertrofi
- Hypertrofi, venstre ventrikkel
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Nevrotransmittere agenter
- Adrenerge agonister
- Adrenerge midler
- Adrenerge beta-agonister
- Adrenerge beta-3-reseptoragonister
- Urologiske midler
- Mirabegron
Andre studie-ID-numre
- Beta3_LVH V1.0
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
Tilgangskriterier for IPD-deling
IPD-deling Støtteinformasjonstype
- STUDY_PROTOCOL
- SEVJE
- ICF
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .