Effets des injections de toxine botulique chez les patients atteints de paraplégie spastique héréditaire (SPASTOX)

Introduction

Les paraplégies spastiques héréditaires (SPG) constituent un groupe hétérogène de maladies avec un trait prédominant commun : la spasticité des membres inférieurs et la difficulté à marcher. L'examen neurologique révèle une spasticité, des réflexes exagérés et pathologiques, comme le signe de Babinski, et une hypoesthésie mineure. La spasticité est plus évidente lorsque le patient marche que lors de mouvements passifs. La faiblesse peut être présente ou non et est généralement moins invalidante que la spasticité, en particulier pendant les premières années de la maladie. L'augmentation du tonus entraîne une diminution de l'amplitude des mouvements et une posture anormale, entraînant ensemble une marche très lente, des chutes et des déformations articulaires. Cliniquement, le SPG se divise en formes pures et compliquées. La première se caractérise par un dysfonctionnement quasi exclusif des faisceaux pyramidaux. Des troubles sensoriels et sphinctériens mineurs sont également présents. Les sous-types compliqués englobent une grande variété de caractéristiques associées telles que l'ataxie, le déclin cognitif et la perte de vision. Génétiquement, les SPG sont divisés en formes autosomiques dominantes, autosomiques récessives et liées à l'X. Les formes pures sont principalement héritées de manière autosomique dominante, tandis que les formes autosomiques récessives se manifestent principalement sous forme de formes compliquées. Bien qu'utile cliniquement, cette corrélation génotype-phénotype n'est pas toujours vraie. La classification SPG la plus utilisée est basée sur le locus qui héberge le gène muté. Chaque sous-type est désigné par les initiales SPG, suivies d'un numéro qui correspond à un gène spécifique. Le numéro de gène est établi suivant l'ordre chronologique d'identification de chaque locus.

La découverte de nouveaux gènes et le décryptage des voies moléculaires des SPG ont conduit à une meilleure compréhension de la maladie au cours des dernières années. Malgré cela, il existe très peu d'options de traitement. Il n'y a pas d'essai clinique contrôlé par placebo réalisé pour évaluer une intervention thérapeutique pour SPG. Des agents antispastiques oraux tels que le baclofène et la tizanidine sont fréquemment employés. Lorsque la réponse est inadéquate ou qu'il y a des effets secondaires importants, des injections de toxine botulique peuvent être tentées. La substance bloque la libération d'acétylcholine de la fente pré-synaptique. Avec moins d'activation des récepteurs nicotiniques à la jonction post-synaptique, la contraction musculaire est inhibée. La toxine botulique (Btx) est un traitement de première intention des troubles du mouvement tels que la dystonie cervicale, le blépharospasme et la spasmicité du bras suite à un AVC. Les études avec Btx chez les patients atteints de SPG sont limitées à de petites séries de cas en ouvert, et il n'y a aucune preuve solide que les patients bénéficient réellement de cette thérapie. La justification de son utilisation repose sur la connaissance bien établie que Btx réduit le tonus musculaire. L'impact fonctionnel sur la marche, en revanche, est mal connu, de même que l'impact que ce traitement pourrait produire sur des symptômes tels que la fatigue et la douleur.

Justification La spasticité est la manifestation la plus invalidante chez les patients atteints de SPG. Bien qu'il y ait eu des progrès récents dans la caractérisation génétique et pathogénique de la maladie, les options thérapeutiques sont rares. L'utilisation des antispastiques oraux est limitée par des effets secondaires fréquents tels que la somnolence et la somnolence. Par conséquent, les chercheurs ont conçu un essai croisé randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo pour évaluer l'efficacité et l'innocuité des injections de Btx chez les patients atteints de SPG. Le critère de jugement principal sera la vitesse de marche évaluée par le test de marche de 10 mètres 8 semaines après l'injection. Chaque participant sera soumis à une séance d'injection avec Btx et une avec un placebo (constitué de chlorure de sodium stérile), chacune séparée par une période de 6 mois.

Objectifs Objectif général Évaluer les effets de Btx par rapport aux injections de placebo dans une cohorte de patients atteints de SPG. Le résultat principal sera l'augmentation de la vitesse de marche, une mesure qui reflète le gain fonctionnel. Les résultats secondaires comprendront des mesures de la spasticité, de la douleur et de la fatigue.

Objectifs spécifiques

• Étudier si les injections de Btx améliorent la vitesse de marche maximale chez les patients atteints de SPG par rapport aux injections de placebo.
• Étudier les effets du traitement par rapport au placebo sur les mesures fonctionnelles suivantes : Échelle d'évaluation de la paraplégie spastique (SPRS), Échelle visuelle analogique de la douleur, Bref inventaire de la douleur, Échelle d'impact de la fatigue modifiée, Spasticité d'Ashworth et force musculaire (via l'échelle du Conseil de la recherche médicale) pour les muscles adducteurs et triceps suraux.

Méthodes Sélection des patients Les patients seront sélectionnés lors de consultations régulières dans deux hôpitaux universitaires au Brésil : l'Université de Campinas (UNICAMP) et l'Université fédérale du Paraná (UFPR).

Estimation de la taille de l'échantillon Le calcul de la taille de l'échantillon était basé sur une étude exploratoire récente (Niet, 2015) où 15 patients atteints de paraplégie spastique autosomique dominante ont été soumis à des injections de Btx au niveau du triceps sural. Cela a provoqué une augmentation de la vitesse de marche de 9 % après 4 semaines et de 12 % après 18 semaines. En estimant un effet de 12 % pour une valeur alpha de 0,08 et une valeur p de 0,05, les enquêteurs ont obtenu un N de 54 individus après correction des éventuelles pertes (environ 10 %). La version 13.1 de Stata a été utilisée pour les estimations.

Procédures Tous les patients recrutés seront randomisés pour recevoir des injections de Prosigne (toxine botulique A) ou une solution placebo (chlorure de sodium stérile 0,9%). Chaque patient du groupe de traitement recevra 400 unités de toxine botulique. 100 unités seront injectées au niveau des adducteurs de chaque jambe et 100 unités seront appliquées bilatéralement dans chaque triceps sural. La toxine botulique ainsi que les solutions placebo seront préparées par un investigateur aveugle. Prosigne sera dilué avec du chlorure de sodium stérile (10U/0,2 ml). Dans les 24 à 28 semaines suivant le premier traitement, les groupes seront commutés. Les patients qui ont reçu de la toxine botulique recevront une solution placebo et vice-versa (point de croisement). Au cours de l'étude, tous les patients seront orientés pour maintenir l'utilisation continue des médicaments. Ils recevront une fiche explicative concernant les exercices d'étirement, au moins un mois avant de recevoir le traitement, et seront formés par un physiothérapeute pour exécuter ces exercices deux fois par semaine.

Analyse et interprétation des données Les patients seront évalués par un neurologue expérimenté et aveugle sur les paramètres d'efficacité de l'étude. Cette évaluation aura lieu immédiatement avant chaque section de traitement et 8 semaines après celle-ci. Le critère de jugement principal sera la vitesse de marche maximale. Il sera demandé à chaque patient de marcher 3 fois pieds nus sur une distance de 10 mètres, aussi vite que possible. La vitesse moyenne entre les 3 essais sera utilisée comme mesure finale. Les appareils fonctionnels sont autorisés. Échelle d'évaluation de la paraplégie spastique (SPRS), échelle de spasticité modifiée d'Ashworth, échelle du Conseil de la recherche médicale pour la force musculaire (pour les groupes de muscles adducteurs, cuisses et triceps suraux), échelle visuelle analogique de la douleur, bref inventaire de la douleur et échelle modifiée de l'impact de la fatigue, ainsi que la vitesse de marche confortable de 10 mètres, sera évaluée le même jour que le critère de jugement principal et servira de critère de jugement secondaire.