Botuliinitoksiini-injektioiden vaikutukset potilailla, joilla on perinnöllinen spastinen paraplegia (SPASTOX)

Johdanto

Perinnölliset spastiset paraplegiat (SPG) muodostavat heterogeenisen ryhmän sairauksia, joilla on yhteinen vallitseva piirre: alaraajojen spastisuus ja kävelyvaikeudet. Neurologisessa tutkimuksessa havaitaan spastisuutta, liioiteltuja ja patologisia refleksejä, kuten Babinskin merkki, ja vähäistä hypoestesiaa. Spastisuus näkyy selvemmin kävellessä kuin passiivisen liikkeen aikana. Heikkoutta voi esiintyä tai ei, ja se on tyypillisesti vähemmän vammauttavaa kuin spastisuus, etenkin taudin alkuvuosina. Tonuksen lisääntyminen johtaa alentuneeseen liikkeen amplitudiin ja epänormaaliin asentoon, mikä johtaa kaiken kaikkiaan erittäin hitaaseen kävelyyn, kaatumisiin ja nivelten epämuodostumisiin. Kliinisesti SPG jaetaan puhtaisiin ja monimutkaisiin muotoihin. Ensimmäiselle on ominaista lähes yksinomainen pyramidaalisten teiden toimintahäiriö. Myös vähäisiä sensorisia ja sulkijalihaksen häiriöitä esiintyy. Monimutkaiset alatyypit sisältävät laajan valikoiman niihin liittyviä piirteitä, kuten ataksiaa, kognitiivista heikkenemistä ja näönmenetystä. Geneettisesti SPG:t jaetaan autosomaalisiin dominanteihin, autosomaalisiin resessiivisiin ja X-kytkettyihin muotoihin. Puhtaat muodot periytyvät enimmäkseen autosomaalisesti dominantilla tavalla, kun taas autosomaaliset resessiiviset muodot ilmenevät useimmiten monimutkaisina muodoina. Vaikka tämä genotyyppi-fenotyyppi-korrelaatio on kliinisesti hyödyllinen, se ei aina ole totta. Eniten käytetty SPG-luokitus perustuu lokukseen, joka sisältää mutatoituneen geenin. Jokainen alatyyppi on nimetty alkukirjaimilla SPG, joita seuraa tiettyä geeniä vastaava numero. Geeninumero määritetään kunkin lokuksen tunnistusjärjestyksen mukaisesti.

Uusien geenien löytäminen ja SPG:iden molekyylipolkujen purkaminen ovat johtaneet taudin parempaan ymmärtämiseen viime vuosina. Siitä huolimatta hoitovaihtoehtoja on hyvin vähän. Mitään plasebokontrolloitua kliinistä tutkimusta ei ole suoritettu minkään SPG:n terapeuttisen toimenpiteen arvioimiseksi. Usein käytetään oraalisia antispastisia aineita, kuten baklofeenia ja tisanidiinia. Jos vaste on riittämätön tai sillä on merkittäviä sivuvaikutuksia, botuliinitoksiini-injektioita voidaan yrittää. Aine estää asetyylikoliinin vapautumisen presynaptisesta raosta. Kun nikotiinireseptorit aktivoituvat vähemmän postsynaptisessa liitoksessa, lihasten supistuminen estyy. Botuliinitoksiini (Btx) on ensilinjan hoitomuoto liikehäiriöihin, kuten kohdunkaulan dystoniaan, blefarospasmiin ja aivohalvauksen jälkeiseen spastiseen käsivarteen. Btx-tutkimukset SPG-potilailla rajoittuvat pieniin avoimiin tapaussarjoihin, eikä ole olemassa vankkaa näyttöä siitä, että potilaat todella hyötyisivät tästä hoidosta. Sen käytön perusteet perustuvat vakiintuneeseen tietoon, että Btx vähentää lihasten tontusta. Toisaalta toiminnallista vaikutusta kävelyyn ei tunneta hyvin, samoin kuin vaikutusta, jonka tämä hoito voi aiheuttaa oireiden, kuten väsymyksen ja kivun, yli.

Perustelu Spastisuus on vammauttava ilmentymä potilailla, joilla on SPG. Vaikka taudin geneettinen ja patogeeninen karakterisointi on viime aikoina edistynyt, hoitovaihtoehdot ovat niukat. Oraalisten spastisten lääkkeiden käyttöä rajoittavat usein esiintyvät sivuvaikutukset, kuten uneliaisuus ja uneliaisuus. Siksi tutkijat suunnittelivat satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun, jakotutkimuksen arvioidakseen Btx-injektioiden tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla on SPG. Ensisijainen tulosmitta on kävelynopeus, joka arvioidaan 10 metrin kävelytestillä 8 viikkoa injektion jälkeen. Jokaiselle osallistujalle annetaan yksi injektioistunto Btx:llä ja yksi lumelääke (joka koostuu steriilistä natriumkloridista), joista jokaista erottaa 6 kuukautta.

Tavoitteet Yleinen tavoite Arvioida Btx:n vaikutuksia lumelääkeinjektioihin verrattuna SPG:tä sairastavien potilaiden ryhmässä. Ensisijainen tulos on askelnopeuden kasvu, mitta, joka heijastaa toiminnallista vahvistusta. Toissijaiset tulokset sisältävät spastisuuden, kivun ja väsymyksen mittauksia.

Erityistavoitteet

• Sen tutkimiseksi, parantavatko Btx-injektiot SPG-potilaiden maksimiaskelnopeutta lumelääkkeeseen verrattuna.
• Hoidon vaikutusten tutkiminen lumelääkkeeseen verrattuna seuraavilla toiminnallisilla mittareilla: Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS), Visual Analogic Pain Scale, Brief Pain inventory, Modified väsymyksen vaikutusasteikko, Ashworth Spastity ja lihasvoima (Lääketieteen tutkimusneuvoston asteikon kautta) adduktoreille ja triceps surae -lihaksille.

Menetelmät Potilaiden valinta Potilaat valitaan säännöllisissä konsultaatioissa kahdessa Brasilian yliopistollisessa sairaalassa: Campinasin yliopistossa (UNICAMP) ja Paranan liittovaltion yliopistossa (UFPR).

Otoskoko Arvio Otoskokolaskenta perustui äskettäiseen tutkivaan tutkimukseen (Niet, 2015), jossa 15 potilaalle, joilla oli autosomaalisesti hallitseva spastinen paraplegia, annettiin Btx-injektiot triceps suraeen. Tämä provosoi ja lisäsi kävelynopeutta 9 % 4 viikon jälkeen ja 12 % 18 viikon jälkeen. Arvioimalla 12 %:n vaikutuksen alfa-arvolle 0,08 ja p-arvolle 0,05 tutkijat saivat N:n 54 yksilöä mahdollisten menetysten korjauksen jälkeen (noin 10 %). Arvioissa käytettiin Stata-versiota 13.1.

Toimenpiteet Kaikki rekrytoidut potilaat satunnaistetaan saamaan Prosigne-injektiot (botuliinitoksiini A) tai lumelääkeliuosta (steriili natriumkloridi 0,9 %). Jokainen hoitoryhmän potilas saa 400 yksikköä botuliinitoksiinia. 100 yksikköä ruiskutetaan kummankin jalan adduktoreihin ja 100 yksikköä jokaiseen triceps suraeen kahdenvälisesti. Sokea tutkija valmistaa botuliinitoksiinin sekä lumelääkkeet. Prosigne laimennetaan steriilillä natriumkloridilla (10 U/0,2 ml). Ensimmäiset hoitoryhmät vaihdetaan 24–28 viikon kuluessa. Botuliinitoksiinia saaneet potilaat saavat lumelääkettä ja päinvastoin (risteyspiste). Tutkimuksen aikana kaikki potilaat suuntautuvat jatkamaan lääkkeiden käyttöä. He saavat venytysharjoituksia koskevat perustelut vähintään kuukautta ennen hoitoa, ja fysioterapeutti kouluttaa heidät suorittamaan nämä harjoitukset kahdesti viikossa.

Tietojen analysointi ja tulkinta Kokenut ja sokea neurologi arvioi potilaat tutkimuksen tehokkuusparametreista. Tämä arviointi suoritetaan välittömästi ennen jokaista hoitojaksoa ja 8 viikkoa sen jälkeen. Ensisijainen tulosmitta on suurin kävelynopeus. Jokaista potilasta pyydetään kävelemään 10 metrin matka paljain jaloin 3 kertaa niin nopeasti kuin pystyy. Viimeisenä mittana käytetään keskinopeutta kolmen kokeen välillä. Apuvälineet ovat sallittuja. Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS), Ashworthin muunneltu spastisuusasteikko, lääketieteellisen tutkimusneuvoston lihasvoiman asteikko (adduktorit, reisi ja triceps surae lihasryhmät), visuaalinen analoginen kivun asteikko, lyhyt kipukartoitus ja modifioitu väsymysvaikutusasteikko sekä 10 metrin mukava kävelynopeus, arvioidaan samana päivänä kuin ensisijainen tulosmitta, ja se toimii toissijaisina tulosmittauksina.