Skutki wstrzyknięć toksyny botulinowej u pacjentów z dziedziczną paraplegią spastyczną (SPASTOX)

Wstęp

Dziedziczne paraplegie spastyczne (SPG) stanowią heterogenną grupę chorób, których wspólną dominującą cechą jest spastyczność kończyn dolnych i trudności w chodzeniu. W badaniu neurologicznym stwierdza się spastyczność, odruchy przesadne i patologiczne, takie jak objaw Babińskiego oraz niewielką hipoestezję. Spastyczność jest bardziej widoczna, gdy pacjent chodzi, niż podczas ruchu biernego. Osłabienie może być obecne lub nie i zazwyczaj jest mniej upośledzające niż spastyczność, zwłaszcza w początkowych latach choroby. Wzrost tonusu prowadzi do zmniejszenia amplitudy ruchu i nieprawidłowej postawy ciała, co w sumie prowadzi do bardzo powolnego chodu, upadków i deformacji stawowych. Klinicznie SPG dzieli się na formy czyste i skomplikowane. Pierwsza z nich charakteryzuje się niemal wyłączną dysfunkcją dróg piramidalnych. Występują również niewielkie zaburzenia czucia i zwieraczy. Skomplikowane podtypy obejmują szeroką gamę powiązanych cech, takich jak ataksja, pogorszenie funkcji poznawczych i utrata wzroku. Genetycznie SPG są podzielone na formy autosomalne dominujące, autosomalne recesywne i sprzężone z chromosomem X. Czyste formy są najczęściej dziedziczone w sposób autosomalny dominujący, podczas gdy formy autosomalne recesywne najczęściej manifestują się jako formy złożone. Chociaż ta korelacja genotyp-fenotyp jest użyteczna klinicznie, nie zawsze jest prawdziwa. Najczęściej stosowana klasyfikacja SPG opiera się na locus, w którym znajduje się zmutowany gen. Każdy podtyp jest oznaczony inicjałami SPG, po których następuje liczba odpowiadająca określonemu genowi. Numer genu ustala się zgodnie z chronologicznym porządkiem identyfikacji każdego locus.

Odkrycie nowych genów i odkrycie szlaków molekularnych SPG doprowadziło do lepszego zrozumienia choroby w ciągu ostatnich kilku lat. Mimo to istnieje bardzo niewiele opcji leczenia. Nie przeprowadzono żadnego kontrolowanego placebo badania klinicznego oceniającego jakąkolwiek interwencję terapeutyczną w przypadku SPG. Często stosuje się doustne środki przeciwspastyczne, takie jak baklofen i tyzanidyna. Gdy odpowiedź jest niewystarczająca lub występują znaczne działania niepożądane, można podjąć próbę wstrzyknięcia toksyny botulinowej. Substancja blokuje uwalnianie acetylocholiny z szczeliny przedsynaptycznej. Przy mniejszej aktywacji receptorów nikotynowych w miejscu połączenia postsynaptycznego skurcz mięśni zostaje zahamowany. Toksyna botulinowa (Btx) jest lekiem pierwszego rzutu w leczeniu zaburzeń ruchowych, takich jak dystonia szyjna, skurcz powiek i spastyka ramienia po udarze. Badania z Btx u pacjentów z SPG są ograniczone do małych serii przypadków otwartych i nie ma solidnych dowodów na to, że pacjenci faktycznie odnoszą korzyści z tej terapii. Podstawa uzasadniająca jego stosowanie opiera się na ugruntowanej wiedzy, że Btx zmniejsza napięcie mięśniowe. Z drugiej strony, funkcjonalny wpływ na chód nie jest dobrze znany, podobnie jak wpływ tego leczenia na takie objawy, jak zmęczenie i ból.

Uzasadnienie Spastyczność jest najbardziej upośledzającym objawem u pacjentów z SPG. Chociaż ostatnio poczyniono postępy w genetycznej i patogenetycznej charakterystyce choroby, istnieje niedobór opcji terapeutycznych. Stosowanie doustnych leków przeciwspastycznych jest ograniczone częstymi działaniami niepożądanymi, takimi jak senność i senność. Dlatego badacze zaprojektowali randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie krzyżowe, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo zastrzyków Btx u pacjentów z SPG. Podstawową miarą wyniku będzie ocena prędkości chodu w teście marszu na 10 metrów 8 tygodni po wstrzyknięciu. Każdy uczestnik zostanie poddany jednej sesji wstrzyknięć z Btx i jednej z placebo (składającym się ze sterylnego chlorku sodu), każda oddzielona okresem 6 miesięcy.

Cele Cel ogólny Ocena wpływu Btx w porównaniu z zastrzykami placebo w kohorcie pacjentów z SPG. Głównym rezultatem będzie zwiększenie prędkości chodu, miara odzwierciedlająca przyrost funkcjonalny. Wyniki drugorzędne obejmują pomiary spastyczności, bólu i zmęczenia.

Konkretne cele

• Zbadanie, czy wstrzyknięcia Btx poprawiają maksymalną prędkość chodu u pacjentów z SPG w porównaniu z wstrzyknięciami placebo.
• Zbadanie wpływu leczenia w porównaniu z placebo w następujących pomiarach czynnościowych: skala oceny spastycznej paraplegii (SPRS), wizualna analogiczna skala bólu, krótka inwentaryzacja bólu, zmodyfikowana skala wpływu zmęczenia, spastyczność Ashwortha i siła mięśni (za pomocą skali Rady ds. Badań Medycznych) dla mięśni przywodzicieli i tricepsa.

Metody Selekcja pacjentów Pacjenci będą wybierani podczas regularnych konsultacji w dwóch Szpitalach Uniwersyteckich w Brazylii: University of Campinas (UNICAMP) i Federal University of Paraná (UFPR).

Oszacowanie wielkości próby Rachunek liczebności próby oparto na niedawnym eksploracyjnym badaniu (Niet, 2015), w którym 15 pacjentów z autosomalnie dominującą paraplegią spastyczną poddano zastrzykom Btx w triceps surae. Spowodowało to wzrost prędkości chodu o 9% po 4 tygodniach io 12% po 18 tygodniach. Szacując 12% efekt dla wartości alfa 0,08 i wartości p 0,05, badacze uzyskali N 54 osób po skorygowaniu o możliwe straty (około 10%). Do oszacowań wykorzystano wersję Stata 13.1.

Procedury Wszyscy zrekrutowani pacjenci zostaną losowo przydzieleni do otrzymywania zastrzyków z Prosigne (toksyny botulinowej A) lub roztworu placebo (sterylny chlorek sodu 0,9%). Każdy pacjent w grupie terapeutycznej otrzyma 400 jednostek toksyny botulinowej. 100 jednostek zostanie wstrzykniętych w przywodziciele każdej nogi i 100 jednostek zostanie wstrzykniętych obustronnie w każdy mięsień trójgłowy uda. Toksyna botulinowa oraz roztwory placebo zostaną przygotowane przez niewidomego badacza. Prosigne zostanie rozcieńczony sterylnym chlorkiem sodu (10 j./0,2 ml). W ciągu 24 do 28 tygodni od pierwszego zabiegu nastąpi zamiana grup. Pacjenci, którzy otrzymywali toksynę botulinową, otrzymają roztwór placebo i odwrotnie (punkt krzyżowy). Podczas badania wszyscy pacjenci będą zorientowani na podtrzymanie ciągłego stosowania leków. Przynajmniej na miesiąc przed rozpoczęciem leczenia otrzymają ulotkę objaśniającą ćwiczenia rozciągające oraz zostaną przeszkoleni przez fizjoterapeutę do wykonywania tych ćwiczeń dwa razy w tygodniu.

Analiza i interpretacja danych Pacjenci będą oceniani przez doświadczonego i niewidomego neurologa pod kątem parametrów skuteczności badania. Ocena ta będzie miała miejsce bezpośrednio przed każdym etapem leczenia i 8 tygodni po nim. Podstawową miarą wyniku będzie maksymalna prędkość chodu. Każdy pacjent zostanie poproszony o 3-krotne przejście boso dystansu 10 metrów, tak szybko, jak tylko potrafi. Średnia prędkość pomiędzy 3 próbami będzie używana jako ostateczna miara. Dozwolone są urządzenia wspomagające. Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS), zmodyfikowana skala spastyczności Ashwortha, skala rady ds. badań medycznych dla siły mięśniowej (dla grup mięśni przywodzicieli, ud i tricepsów surowych), wizualna analogiczna skala bólu, krótka inwentaryzacja bólu i zmodyfikowana skala wpływu zmęczenia wraz z komfortowa prędkość chodu na 10 metrach zostanie oceniona tego samego dnia co główna miara wyniku i posłuży jako drugorzędna miara wyniku.