Efeitos das injeções de toxina botulínica em pacientes com paraplegia espástica hereditária (SPASTOX)

Introdução

As paraplegias espásticas hereditárias (SPG) constituem um grupo heterogêneo de doenças com uma característica comum predominante: espasticidade dos membros inferiores e dificuldade para deambular. O exame neurológico revela espasticidade, reflexos exagerados e patológicos, como o sinal de Babinski, e hipoestesia menor. A espasticidade é mais evidente quando o paciente caminha do que durante o movimento passivo. A fraqueza pode ou não estar presente, e normalmente é menos incapacitante do que a espasticidade, especialmente durante os anos iniciais da doença. O aumento do tônus ​​leva à redução da amplitude de movimento e postura anormal, levando a uma marcha muito lenta, quedas e deformidades articulares. Clinicamente, o SPG é dividido em formas puras e complicadas. A primeira caracteriza-se por disfunção quase exclusiva dos tratos piramidais. Distúrbios sensoriais e esfincterianos menores também estão presentes. Os subtipos complicados abrangem uma ampla variedade de características associadas, como ataxia, declínio cognitivo e perda de visão. Geneticamente, os SPGs são divididos em formas autossômicas dominantes, autossômicas recessivas e ligadas ao cromossomo X. As formas puras são herdadas principalmente de maneira autossômica dominante, enquanto as formas autossômicas recessivas se manifestam principalmente como formas complicadas. Embora útil clinicamente, essa correlação genótipo-fenótipo nem sempre é verdadeira. A classificação SPG mais utilizada é baseada no locus que abriga o gene mutado. Cada subtipo é designado pelas iniciais SPG, seguidas de um número que corresponde a um gene específico. O número do gene é estabelecido seguindo a ordem cronológica de identificação de cada locus.

A descoberta de novos genes e o desvendamento das vias moleculares dos SPGs levaram a uma melhor compreensão da doença nos últimos anos. Apesar disso, existem muito poucas opções de tratamento. Não há nenhum ensaio clínico controlado por placebo realizado para avaliar qualquer intervenção terapêutica para SPG. Agentes antiespásticos orais, como baclofeno e tizanidina, são frequentemente empregados. Quando a resposta é inadequada ou há efeitos colaterais significativos, pode-se tentar injeções de toxina botulínica. A substância bloqueia a liberação de acetilcolina da fenda pré-sináptica. Com menos ativação dos receptores nicotínicos na junção pós-sináptica, a contração muscular é inibida. A toxina botulínica (Btx) é um tratamento de primeira linha para distúrbios do movimento, como distonia cervical, blefaroespasmo e braço espástico após acidente vascular cerebral. Estudos com Btx em pacientes com SPG são limitados a pequenas séries de casos abertos, e não há evidências sólidas de que os pacientes realmente se beneficiem dessa terapia. A base lógica para seu uso é baseada no conhecimento bem estabelecido de que o Btx reduz o tônus ​​muscular. O impacto funcional na marcha, por outro lado, não é bem conhecido, assim como o impacto que este tratamento pode produzir sobre sintomas como fadiga e dor.

Justificativa A espasticidade é a manifestação mais incapacitante em pacientes com SPG. Embora tenha havido avanços recentes na caracterização genética e patogênica da doença, há escassez de opções terapêuticas. O uso de antiespásticos orais é limitado por efeitos colaterais frequentes, como sonolência e sonolência. Portanto, os pesquisadores projetaram um estudo cruzado randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a eficácia e a segurança das injeções de Btx em pacientes com SPG. O desfecho primário será a velocidade da marcha avaliada por meio do teste de caminhada de 10 metros 8 semanas após a injeção. Cada participante será submetido a uma sessão de injeção com Btx e outra com placebo (consistindo de cloreto de sódio estéril), cada uma separada por um período de 6 meses.

Objetivos Objetivo geral Avaliar os efeitos de Btx em comparação com injeções de placebo em uma coorte de pacientes com SPG. O desfecho primário será o aumento da velocidade da marcha, uma medida que reflete o ganho funcional. Os resultados secundários incluirão medidas de espasticidade, dor e fadiga.

Objetivos específicos

• Investigar se as injeções de Btx melhoram a velocidade máxima da marcha em pacientes com SPG em comparação com injeções de placebo.
• Investigar os efeitos do tratamento versus placebo sobre as seguintes medidas funcionais: Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS), Visual Analogic Pain Scale, Brief Pain Inventory, Modified Fadiga Impact Scale, Ashworth Spasticity e Força Muscular (através da Medical Research Council Scale). para os músculos adutores e tríceps sural.

Métodos Seleção de pacientes Os pacientes serão selecionados durante consultas regulares em dois Hospitais Universitários no Brasil: a Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) e a Universidade Federal do Paraná (UFPR).

Estimativa do tamanho da amostra O cálculo do tamanho da amostra foi baseado em um estudo exploratório recente (Niet, 2015) onde 15 pacientes com paraplegia espástica autossômica dominante foram submetidos a injeções de Btx no tríceps sural. Isso provocou um aumento na velocidade da marcha de 9% após 4 semanas e de 12% após 18 semanas. Estimando um efeito de 12% para um valor alfa de 0,08 e um valor p de 0,05, os investigadores obtiveram um N de 54 indivíduos após corrigir possíveis perdas (aproximadamente 10%). O Stata versão 13.1 foi utilizado para as estimativas.

Procedimentos Todos os pacientes recrutados serão randomizados para receber injeções de Prosigne (Toxina Botulínica A) ou uma solução Placebo (Cloreto de Sódio estéril 0,9%). Cada paciente do grupo de tratamento receberá 400 unidades de toxina botulínica. 100 unidades serão injetadas nos adutores de cada perna e 100 unidades serão aplicadas em cada tríceps sural bilateralmente. Tanto a toxina botulínica quanto as soluções placebo serão preparadas por um investigador cego. Prosigne será diluído com cloreto de sódio estéril (10U/0,2mL). Dentro de 24 a 28 semanas após o primeiro tratamento, os grupos serão trocados. Aqueles pacientes que receberam toxina botulínica receberão solução placebo e vice-versa (ponto de crossover). Durante o estudo, todos os pacientes serão orientados a manter o uso contínuo dos medicamentos. Eles receberão uma ficha explicativa sobre os exercícios de alongamento, pelo menos um mês antes do tratamento, e serão treinados por um fisioterapeuta para executá-los duas vezes por semana.

Análise e interpretação dos dados Os pacientes serão avaliados por um neurologista experiente e cego quanto aos parâmetros de eficácia do estudo. Esta avaliação terá lugar imediatamente antes de cada secção de tratamento e 8 semanas após a mesma. A medida de resultado primário será a velocidade máxima da marcha. Cada paciente será solicitado a caminhar uma distância de 10 metros descalço 3 vezes, o mais rápido que puder. A velocidade média entre as 3 tentativas será usada como medida final. Dispositivos auxiliares são permitidos. Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS), escala de espasticidade modificada de Ashworth, escala do conselho de pesquisa médica para força muscular (para grupos musculares adutores, coxa e tríceps sural), escala visual analógica de dor, breve inventário de dor e escala de impacto de fadiga modificada, juntamente com a velocidade de caminhada confortável de 10 metros será avaliada no mesmo dia como medida de resultado primário e servirá como medida de resultado secundário.