Effetti delle iniezioni di tossina botulinica in pazienti con paraplegia spastica ereditaria (SPASTOX)

introduzione

Le paraplegie spastiche ereditarie (SPG) costituiscono un gruppo eterogeneo di malattie con una caratteristica comune predominante: spasticità degli arti inferiori e difficoltà di deambulazione. L'esame neurologico rivela spasticità, riflessi esagerati e patologici, come il segno di Babinski, e lieve ipoestesia. La spasticità è più evidente quando il paziente cammina che durante il movimento passivo. La debolezza può o non può essere presente e tipicamente è meno invalidante della spasticità, specialmente durante i primi anni della malattia. L'aumento del tono porta a una ridotta ampiezza di movimento ea una postura anormale, portando nel complesso a un'andatura molto lenta, cadute e deformità articolari. Clinicamente, SPG è diviso in forme pure e complicate. Il primo è caratterizzato da una disfunzione quasi esclusiva dei tratti piramidali. Sono presenti anche lievi disturbi sensoriali e dello sfintere. I complicati sottotipi comprendono un'ampia varietà di caratteristiche associate come l'atassia, il declino cognitivo e la perdita della vista. Geneticamente, gli SPG sono divisi in forme autosomiche dominanti, autosomiche recessive e legate all'X. Le forme pure sono per lo più ereditate in modo autosomico dominante, mentre le forme autosomiche recessive si manifestano principalmente come forme complicate. Sebbene utile clinicamente, questa correlazione genotipo-fenotipo non è sempre vera. La classificazione SPG più utilizzata si basa sul locus che ospita il gene mutato. Ogni sottotipo è designato dalla sigla SPG, seguita da un numero che corrisponde a un gene specifico. Il numero del gene viene stabilito seguendo l'ordine cronologico di identificazione di ciascun locus.

La scoperta di nuovi geni e il disfacimento dei percorsi molecolari degli SPG hanno portato a una migliore comprensione della malattia negli ultimi anni. Nonostante ciò, ci sono pochissime opzioni di trattamento. Non esiste uno studio clinico controllato con placebo eseguito per valutare alcun intervento terapeutico per SPG. Vengono frequentemente impiegati agenti antispastici orali come il baclofene e la tizanidina. Quando la risposta è inadeguata o ci sono effetti collaterali significativi, si possono tentare le iniezioni di tossina botulinica. La sostanza blocca la liberazione di acetilcolina dalla fessura presinaptica. Con minore attivazione dei recettori nicotinici alla giunzione post-sinaptica la contrazione muscolare è inibita. La tossina botulinica (Btx) è un trattamento di prima linea per i disturbi del movimento come la distonia cervicale, il blefarospasmo e il braccio spastico dopo l'ictus. Gli studi con Btx in pazienti con SPG sono limitati a piccole serie di casi in aperto e non ci sono prove concrete che i pazienti traggano effettivamente beneficio da questa terapia. La base razionale per il suo utilizzo si basa sulla consolidata conoscenza che Btx riduce il tono muscolare. L'impatto funzionale sulla deambulazione, invece, non è ben noto, così come l'impatto che questo trattamento potrebbe produrre su sintomi come affaticamento e dolore.

Motivazione La spasticità è la manifestazione più invalidante nei pazienti con SPG. Sebbene ci siano stati recenti progressi nella caratterizzazione genetica e patogena della malattia, vi è scarsità di opzioni terapeutiche. L'uso di antispastici orali è limitato da frequenti effetti collaterali come sonnolenza e torpore. Pertanto, i ricercatori hanno progettato uno studio crossover randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per valutare l'efficacia e la sicurezza delle iniezioni di Btx nei pazienti con SPG. La misura dell'esito primario sarà la velocità dell'andatura valutata attraverso il test del cammino di 10 metri 8 settimane dopo l'iniezione. Ogni partecipante sarà sottoposto a una sessione di iniezione con Btx e una con placebo (costituito da cloruro di sodio sterile), ciascuna separata da un periodo di 6 mesi.

Obiettivi Obiettivo generale Valutare gli effetti di Btx rispetto alle iniezioni di placebo in una coorte di pazienti con SPG. L'esito primario sarà l'aumento della velocità dell'andatura, una misura che riflette il guadagno funzionale. Gli esiti secondari includeranno misure di spasticità, dolore e affaticamento.

Obiettivi specifici

• Studiare se le iniezioni di Btx migliorano la velocità massima dell'andatura nei pazienti con SPG rispetto alle iniezioni di placebo.
• Studiare gli effetti del trattamento rispetto al placebo sulle seguenti misure funzionali: Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS), Visual Analogic Pain Scale, Brief Pain Inventory, Modified Fatication Impact Scale, Ashworth Spasticity and Muscle Strength (attraverso la Medical Research Council Scale) per adduttori e muscoli tricipiti surae.

Metodi Selezione dei pazienti I pazienti saranno selezionati durante regolari consultazioni presso due ospedali universitari in Brasile: l'Università di Campinas (UNICAMP) e l'Università Federale del Paraná (UFPR).

Dimensione del campione Stima Il calcolo della dimensione del campione si è basato su un recente studio esplorativo (Niet, 2015) in cui 15 pazienti con paraplegia spastica autosomica dominante sono stati sottoposti a iniezioni di Btx al tricipite surale. Ciò ha provocato un aumento della velocità del passo del 9% dopo 4 settimane e del 12% dopo 18 settimane. Stimando un effetto del 12% per un valore alfa di 0,08 e un valore p di 0,05, i ricercatori hanno ottenuto un N di 54 individui dopo aver corretto le possibili perdite (circa il 10%). Per i preventivi è stata utilizzata la versione Stata 13.1.

Procedure Tutti i pazienti reclutati saranno randomizzati a ricevere iniezioni di Prosigne (tossina botulinica A) o una soluzione di placebo (cloruro di sodio sterile 0,9%). Ogni paziente nel gruppo di trattamento riceverà 400 unità di tossina botulinica. Verranno iniettate 100 unità negli adduttori di ciascuna gamba e 100 unità verranno applicate bilateralmente in ciascun tricipite surale. La tossina botulinica così come le soluzioni placebo saranno preparate da un investigatore cieco. Prosigne sarà diluito con cloruro di sodio sterile (10U/0.2mL). Entro 24-28 settimane dal primo trattamento i gruppi verranno scambiati. Quei pazienti che hanno ricevuto la tossina botulinica riceveranno una soluzione placebo e viceversa (punto di crossover). Durante lo studio, tutti i pazienti saranno orientati a mantenere l'uso continuativo di farmaci. Riceveranno un foglio esplicativo sugli esercizi di stretching, almeno un mese prima di ricevere il trattamento, e saranno addestrati da un fisioterapista per eseguire tali esercizi due volte a settimana.

Analisi e interpretazione dei dati I pazienti saranno valutati da un neurologo esperto e cieco per quanto riguarda i parametri di efficacia dello studio. Questa valutazione avrà luogo immediatamente prima di ogni sezione di trattamento e 8 settimane dopo. La misura dell'esito primario sarà la velocità massima dell'andatura. Ad ogni paziente verrà chiesto di percorrere una distanza di 10 metri a piedi nudi 3 volte, il più velocemente possibile. La velocità media tra le 3 prove verrà utilizzata come misura finale. Gli ausili sono consentiti. Scala di valutazione della paraplegia spastica (SPRS), scala di spasticità modificata di Ashworth, scala del consiglio di ricerca medica per la forza muscolare (per adduttori, gruppi muscolari della coscia e del tricipite surale), scala analogica visiva del dolore, inventario breve del dolore e scala di impatto della fatica modificata, insieme a la velocità di camminata confortevole di 10 metri, sarà valutata lo stesso giorno della misura dell'esito primario e servirà come misura dell'esito secondario.