Effekter af botulinumtoksin-injektioner hos patienter med arvelig spastisk paraplegi (SPASTOX)

Introduktion

Arvelige spastiske paraplegier (SPG) udgør en heterogen gruppe af sygdomme med et fælles fremherskende træk: spasticitet i underekstremiteterne og gangbesvær. Den neurologiske undersøgelse afslører spasticitet, overdrevne og patologiske reflekser, såsom Babinski-tegnet og mindre hypoæstesi. Spasticitet er mere tydelig, når patienten går, end under passiv bevægelse. Svaghed kan være til stede eller ikke, og er typisk mindre invaliderende end spasticitet, især i de første år af sygdommen. Forøgelsen i tonus fører til reduceret bevægelsesamplitude og unormal kropsholdning, hvilket alt i alt fører til en meget langsom gang, fald og leddeformiteter. Klinisk er SPG opdelt i rene og komplicerede former. Den første er karakteriseret ved næsten udelukkende dysfunktion af pyramidale kanaler. Mindre sensoriske og lukkemuskelforstyrrelser er også til stede. De komplicerede undertyper omfatter en lang række associerede funktioner såsom ataksi, kognitiv tilbagegang og synstab. Genetisk er SPG'er opdelt i autosomal dominante, autosomale recessive og X-bundne former. Rene former nedarves for det meste på en autosomal dominant måde, hvorimod de autosomale recessive former for det meste manifesterer sig som komplicerede former. Selvom den er nyttig klinisk, er denne genotype-fænotype-korrelation ikke altid sand. Den mest anvendte SPG-klassificering er baseret på det locus, der huser det muterede gen. Hver undertype er udpeget af initialerne SPG, efterfulgt af et nummer, der svarer til et specifikt gen. Gennummeret etableres efter den kronologiske rækkefølge af identifikation af hvert locus.

Opdagelsen af ​​nye gener og optrævlingen af ​​molekylære veje for SPG'er har ført til en bedre forståelse af sygdommen i de sidste par år. På trods af det er der meget få behandlingsmuligheder. Der er ikke udført et placebokontrolleret klinisk forsøg for at vurdere nogen terapeutisk intervention for SPG. Orale antispastiske midler såsom baclofen og tizanidin anvendes ofte. Når responsen er utilstrækkelig, eller der er betydelige bivirkninger, kan botulinumtoksin-injektioner forsøges. Stoffet blokerer frigivelsen af ​​acetylcholin fra den præsynaptiske kløft. Med mindre aktivering af nikotinreceptorerne ved det postsynaptiske kryds hæmmes muskelkontraktionen. Botulinum Toxin (Btx) er en førstelinjebehandling til bevægelsesforstyrrelser såsom cervikal dystoni, blefarospasme og spastisk arm efter slagtilfælde. Studier med Btx hos patienter med SPG er begrænset til små åbne case-serier, og der er ingen solid evidens for, at patienter rent faktisk har gavn af denne terapi. Begrundelsen for dets brug er baseret på den veletablerede viden om, at Btx reducerer muskeltonus. Den funktionelle påvirkning af gangarten er derimod ikke velkendt, såvel som den påvirkning denne behandling kan have over symptomer som træthed og smerte.

Begrundelse Spasticitet er den mest invaliderende manifestation hos patienter med SPG. Selvom der for nylig har været fremskridt i den genetiske og patogene karakterisering af sygdommen, er der mangel på terapeutiske muligheder. Brugen af ​​orale antispastika er begrænset af hyppige bivirkninger såsom døsighed og døsighed. Derfor designede efterforskerne et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, crossover-forsøg for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​Btx-injektioner hos patienter med SPG. Det primære resultatmål vil være ganghastighed vurderet gennem 10 meter gåtesten 8 uger efter injektion. Hver deltager vil blive underkastet én injektionssession med Btx og én med placebo (bestående af sterilt natriumchlorid), hver med en periode på 6 måneder.

Mål Generelt mål At evaluere virkningerne af Btx sammenlignet med placebo-injektioner i en kohorte af patienter med SPG. Det primære resultat vil være stigning i ganghastighed, et mål, der afspejler funktionel gevinst. Sekundære resultater vil omfatte mål for spasticitet, smerte og træthed.

Specifikke mål

• At undersøge om Btx-injektioner forbedrer maksimal ganghastighed hos patienter med SPG sammenlignet med injektioner af placebo.
• At undersøge virkningerne af behandlingen versus placebo over følgende funktionelle mål: Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS), Visual Analogic Pain Scale, Brief Pain inventory, Modified fatigue impact scale, Ashworth Spasticitet og muskelstyrke (via Medical Research Council Scale) til adduktorer og triceps surae muskler.

Metoder Patientudvælgelse Patienter vil blive udvalgt under regelmæssige konsultationer på to universitetshospitaler i Brasilien: University of Campinas (UNICAMP) og Federal University of Paraná (UFPR).

Estimat af prøvestørrelse Prøvestørrelsesanalysen var baseret på en nylig eksplorativ undersøgelse (Niet, 2015), hvor 15 patienter med autosomal dominant spastisk paraplegi blev underkastet Btx-injektioner ved triceps surae. Dette fremkaldte en stigning i ganghastigheden på 9 % efter 4 uger og på 12 % efter 18 uger. Ved at estimere en effekt på 12 % for en alfa-værdi på 0,08 og en p-værdi på 0,05 opnåede efterforskerne en N på 54 individer efter korrektion for mulige tab (ca. 10%). Stata version 13.1 blev brugt til estimaterne.

Procedurer Alle rekrutterede patienter vil blive randomiseret til at modtage injektioner af Prosigne (Botulinum Toxin A) eller en placebo-opløsning (steril natriumchlorid 0,9%). Hver patient i behandlingsgruppen vil modtage 400 enheder botulinumtoksin. 100 enheder vil blive injiceret ved adduktorer ved hvert ben, og 100 enheder vil blive påført i hver triceps surae bilateralt. Botulinumtoksinet såvel som placeboopløsningerne vil blive tilberedt af en blind investigator. Prosigne vil blive fortyndet med sterilt natriumchlorid (10U/0,2mL). Inden for 24 til 28 uger efter den første behandling vil grupper blive skiftet. De patienter, der fik botulinumtoksin, vil modtage en placeboopløsning og omvendt (overkrydsningspunkt). I løbet af undersøgelsen vil alle patienter blive orienteret til at opretholde den løbende brug af medicin. De vil modtage et forklarende ark vedrørende strækøvelser, mindst en måned før de får behandling, og vil blive trænet af en fysioterapeut til at udføre disse øvelser to gange om ugen.

Dataanalyse og fortolkning Patienterne vil blive evalueret af en erfaren og blind neurolog med hensyn til undersøgelsens effektparametre. Denne evaluering vil finde sted umiddelbart før hvert behandlingsafsnit og 8 uger efter det. Det primære resultatmål vil være maksimal ganghastighed. Hver patient vil blive bedt om at gå 10 meter barfodet 3 gange, så hurtigt han kan. Den gennemsnitlige hastighed mellem de 3 forsøg vil blive brugt som det endelige mål. Hjælpemidler er tilladt. Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS), Ashworth modificeret spasticitetsskala, medicinsk forskningsrådsskala for muskelstyrke (til adduktorer, lår og triceps surae muskelgrupper), visuel analogisk skala for smerte, kort smerteopgørelse og den modificerede træthedspåvirkningsskala, sammen med den 10 meter komfortable ganghastighed, vil blive evalueret på samme dag som det primære resultatmål og vil fungere som sekundære resultatmål.