Účinky botulotoxinových injekcí u pacientů s dědičnou spastickou paraplegií (SPASTOX)

Úvod

Hereditární spastické paraplegie (SPG) tvoří heterogenní skupinu onemocnění se společným převládajícím znakem: spasticita dolních končetin a potíže s chůzí. Neurologické vyšetření odhaluje spasticitu, přehnané a patologické reflexy, jako je Babinského znamení, a drobnou hypestezii. Spasticita je patrnější při chůzi pacienta než při pasivním pohybu. Slabost může nebo nemusí být přítomna a obvykle je méně invalidizující než spasticita, zejména v prvních letech onemocnění. Zvýšení tonusu vede ke snížené amplitudě pohybu a abnormálnímu držení těla, což celkově vede k velmi pomalé chůzi, pádům a kloubním deformitám. Klinicky se SPG dělí na čisté a komplikované formy. První z nich je charakterizována téměř výlučnou dysfunkcí pyramidálních drah. Jsou přítomny i drobné poruchy čití a svěračů. Komplikované podtypy zahrnují širokou škálu souvisejících rysů, jako je ataxie, kognitivní pokles a ztráta zraku. Geneticky se SPG dělí na autozomálně dominantní, autozomálně recesivní a X-vázané formy. Čisté formy se většinou dědí autosomálně dominantním způsobem, zatímco autozomálně recesivní formy se většinou projevují jako komplikované formy. Ačkoli je tato korelace genotyp-fenotyp užitečná klinicky, není vždy pravdivá. Nejpoužívanější klasifikace SPG je založena na lokusu, který nese mutovaný gen. Každý podtyp je označen iniciálami SPG, za kterými následuje číslo, které odpovídá konkrétnímu genu. Číslo genu se stanoví podle chronologického pořadí identifikace každého lokusu.

Objev nových genů a odhalení molekulárních drah SPG vedly v posledních několika letech k lepšímu porozumění této nemoci. Přesto existuje jen velmi málo možností léčby. Nebyla provedena žádná placebem kontrolovaná klinická studie k posouzení jakékoli terapeutické intervence pro SPG. Často se používají orální antispastická činidla, jako je baklofen a tizanidin. Pokud je odpověď nedostatečná nebo existují významné vedlejší účinky, lze se pokusit o injekce botulotoxinu. Látka blokuje uvolňování acetylcholinu z presynaptické štěrbiny. S menší aktivací nikotinových receptorů na postsynaptickém spojení je svalová kontrakce inhibována. Botulotoxin (Btx) je léčba první volby pro pohybové poruchy, jako je cervikální dystonie, blefarospasmus a spastická paže po mrtvici. Studie s Btx u pacientů s SPG jsou omezeny na malé otevřené série případů a neexistují žádné spolehlivé důkazy o tom, že by pacienti skutečně profitovali z této terapie. Logický základ pro jeho použití je založen na dobře zavedených poznatcích, že Btx snižuje svalový tonus. Funkční dopad na chůzi na druhé straně není dobře znám, stejně jako dopad, který by tato léčba mohla mít na symptomy, jako je únava a bolest.

Odůvodnění Spasticita je nejvíce invalidizující projev u pacientů s SPG. Ačkoli v poslední době došlo k pokroku v genetické a patogenní charakterizaci onemocnění, existuje jen málo terapeutických možností. Použití perorálních antispastik je omezeno častými vedlejšími účinky, jako je somnolence a ospalost. Vyšetřovatelé proto navrhli randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou zkříženou studii, aby vyhodnotili účinnost a bezpečnost injekcí Btx u pacientů s SPG. Primárním výsledným měřítkem bude rychlost chůze hodnocená pomocí testu chůze na 10 metrů 8 týdnů po injekci. Každý účastník bude podroben jednomu injekčnímu sezení s Btx a jednomu s placebem (skládajícím se ze sterilního chloridu sodného), každý s odstupem 6 měsíců.

Cíle Obecný cíl Vyhodnotit účinky Btx ve srovnání s injekcemi placeba u kohorty pacientů s SPG. Primárním výsledkem bude zvýšení rychlosti chůze, což je měřítko, které odráží funkční zisk. Sekundární výsledky budou zahrnovat měření spasticity, bolesti a únavy.

Specifické cíle

• Zkoumat, zda injekce Btx zlepšují maximální rychlost chůze u pacientů s SPG ve srovnání s injekcemi placeba.
• Prozkoumat účinky léčby oproti placebu pomocí následujících funkčních měřítek: škála hodnocení spastické paraplegie (SPRS), vizuální analogická škála bolesti, stručný přehled bolesti, modifikovaná škála dopadu únavy, Ashworthova spasticita a svalová síla (prostřednictvím škály Medical Research Council Scale) pro adduktory a svaly triceps surae.

Metody Výběr pacientů Pacienti budou vybíráni během pravidelných konzultací ve dvou univerzitních nemocnicích v Brazílii: University of Campinas (UNICAMP) a Federal University of Paraná (UFPR).

Odhad velikosti vzorku Počet velikosti vzorku byl založen na nedávné průzkumné studii (Niet, 2015), kde 15 pacientům s autosomálně dominantní spastickou paraplegií podstoupilo Btx injekce do triceps surae. To vyvolalo zvýšení rychlosti chůze o 9 % po 4 týdnech ao 12 % po 18 týdnech. Odhadem 12% účinku pro hodnotu alfa 0,08 a hodnotu p 0,05 vyšetřovatelé získali N 54 jedinců po korekci na možné ztráty (přibližně 10 %). Pro odhady byla použita verze Stata 13.1.

Postupy Všichni přijatí pacienti budou randomizováni tak, aby dostávali injekce Prosigne (botulotoxin A) nebo roztok placeba (sterilní 0,9% chlorid sodný). Každý pacient v léčebné skupině dostane 400 jednotek botulotoxinu. 100 jednotek bude aplikováno na adduktory na každé noze a 100 jednotek bude aplikováno do každého triceps surae bilaterálně. Botulotoxin i roztoky placeba připraví slepý zkoušející. Prosigne se ředí sterilním chloridem sodným (10 U/0,2 ml). Během 24 až 28 týdnů od prvních léčebných skupin se vymění. Ti pacienti, kteří dostali botulotoxin, dostanou roztok placeba a naopak (bod křížení). Během studie budou všichni pacienti orientováni na udržení průběžného užívání léků. Nejméně jeden měsíc před léčbou obdrží vysvětlující list týkající se protahovacích cvičení a budou proškoleni fyzioterapeutem k provádění těchto cvičení dvakrát týdně.

Analýza a interpretace dat Pacienti budou hodnoceni zkušeným a slepým neurologem s ohledem na parametry účinnosti studie. Toto vyhodnocení proběhne bezprostředně před každým léčebným úsekem a 8 týdnů po něm. Primárním výsledným měřítkem bude maximální rychlost chůze. Každý pacient bude požádán, aby šel 3x naboso na vzdálenost 10 metrů, tak rychle, jak jen dokáže. Jako konečné měření bude použita průměrná rychlost mezi 3 pokusy. Pomocná zařízení jsou povolena. Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS), Ashworthova modifikovaná škála spasticity, škála lékařské výzkumné rady pro svalovou sílu (pro adduktory, svalové skupiny stehen a triceps surae), vizuální analogická škála bolesti, krátká inventura bolesti a modifikovaná stupnice dopadu únavy, spolu s 10metrová pohodlná rychlost chůze, bude vyhodnocena ve stejný den jako primární výsledné měření a bude sloužit jako sekundární výstupní měření.