Effecten van injecties met botulinetoxine bij patiënten met erfelijke spastische dwarslaesie (SPASTOX)

Invoering

Erfelijke spastische dwarslaesies (SPG) vormen een heterogene groep ziekten met een gemeenschappelijk overheersend kenmerk: spasticiteit van de onderste ledematen en moeite met lopen. Het neurologisch onderzoek onthult spasticiteit, overdreven en pathologische reflexen, zoals het teken van Babinski, en lichte hypesthesie. Spasticiteit is duidelijker wanneer de patiënt loopt dan tijdens passieve beweging. Zwakte kan al dan niet aanwezig zijn en is meestal minder invaliderend dan spasticiteit, vooral tijdens de eerste jaren van de ziekte. De toename van de tonus leidt tot verminderde bewegingsamplitude en abnormale houding, alles bij elkaar leidend tot een zeer traag lopen, vallen en gewrichtsmisvormingen. Klinisch is SPG verdeeld in pure en gecompliceerde vormen. De eerste wordt gekenmerkt door bijna uitsluitende disfunctie van de piramidale kanalen. Kleine sensorische en sluitspierstoornissen zijn ook aanwezig. De gecompliceerde subtypen omvatten een breed scala aan bijbehorende kenmerken, zoals ataxie, cognitieve achteruitgang en verlies van gezichtsvermogen. Genetisch zijn SPG's onderverdeeld in autosomaal dominante, autosomaal recessieve en X-gebonden vormen. Zuivere vormen worden meestal autosomaal dominant overgeërfd, terwijl de autosomaal recessieve vormen zich meestal als gecompliceerde vormen manifesteren. Hoewel klinisch nuttig, is deze genotype-fenotypecorrelatie niet altijd waar. De meest gebruikte SPG-classificatie is gebaseerd op de locus die het gemuteerde gen herbergt. Elk subtype wordt aangeduid met de initialen SPG, gevolgd door een nummer dat overeenkomt met een specifiek gen. Het gennummer wordt vastgesteld volgens de chronologische volgorde van identificatie van elke locus.

De ontdekking van nieuwe genen en het ontrafelen van moleculaire routes van SPG's hebben de afgelopen jaren geleid tot een beter begrip van de ziekte. Desondanks zijn er zeer weinig behandelingsopties. Er is geen placebogecontroleerd klinisch onderzoek uitgevoerd om enige therapeutische interventie voor SPG te beoordelen. Orale antispastische middelen zoals baclofen en tizanidine worden vaak gebruikt. Wanneer de respons onvoldoende is of er significante bijwerkingen zijn, kunnen injecties met botulinetoxine worden geprobeerd. De stof blokkeert het vrijkomen van acetylcholine uit de presynaptische spleet. Met minder activering van de nicotinereceptoren op de postsynaptische overgang wordt de spiercontractie geremd. Botulinetoxine (Btx) is een eerstelijnsbehandeling voor bewegingsstoornissen zoals cervicale dystonie, blefarospasme en spastische arm na een beroerte. Studies met Btx bij patiënten met SPG zijn beperkt tot kleine open-label casusreeksen en er is geen solide bewijs dat patiënten daadwerkelijk baat hebben bij deze therapie. De grondgedachte voor het gebruik ervan is gebaseerd op de gevestigde kennis dat Btx de spiertonus vermindert. De functionele impact op het lopen daarentegen is niet goed bekend, evenals de impact die deze behandeling zou kunnen hebben op symptomen zoals vermoeidheid en pijn.

Motivering Spasticiteit is de meest invaliderende manifestatie bij patiënten met SPG. Hoewel er recente vorderingen zijn gemaakt in de genetische en pathogene karakterisering van de ziekte, is er een gebrek aan therapeutische opties. Het gebruik van orale antispastica wordt beperkt door frequente bijwerkingen zoals slaperigheid en slaperigheid. Daarom ontwierpen de onderzoekers een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, cross-over studie om de werkzaamheid en veiligheid van Btx-injecties bij patiënten met SPG te evalueren. De primaire uitkomstmaat is de loopsnelheid, beoordeeld door middel van de 10 meter looptest 8 weken na injectie. Elke deelnemer wordt onderworpen aan één injectiesessie met Btx en één met placebo (bestaande uit steriel natriumchloride), elk gescheiden door een periode van 6 maanden.

Doelstellingen Algemeen doel Het evalueren van de effecten van Btx in vergelijking met placebo-injecties in een cohort van patiënten met SPG. Het primaire resultaat is een toename van de loopsnelheid, een maatstaf die de functionele winst weerspiegelt. Secundaire uitkomsten omvatten metingen van spasticiteit, pijn en vermoeidheid.

Specifieke doelen

• Om te onderzoeken of Btx-injecties de maximale loopsnelheid verbeteren bij patiënten met SPG in vergelijking met injecties met placebo.
• Om de effecten van de behandeling versus placebo te onderzoeken op de volgende functionele metingen: Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS), Visual Analogic Pain Scale, Short Pain inventory, Modified moeheid impact scale, Ashworth Spasticity en spierkracht (via de Medical Research Council Scale) voor adductoren en triceps surae-spieren.

Methoden Selectie van patiënten Patiënten worden geselecteerd tijdens reguliere consultaties in twee Universitaire Ziekenhuizen in Brazilië: de Universiteit van Campinas (UNICAMP) en de Federale Universiteit van Paraná (UFPR).

Steekproefomvang Schatting De berekening van de steekproefomvang was gebaseerd op een recent verkennend onderzoek (Niet, 2015) waarbij 15 patiënten met autosomaal dominante spastische dwarslaesie werden onderworpen aan Btx-injecties ter hoogte van de triceps surae. Dit veroorzaakte een toename van de loopsnelheid van 9% na 4 weken en van 12% na 18 weken. Door een effect van 12% te schatten voor een alfa-waarde van 0,08 en een p-waarde van 0,05, verkregen de onderzoekers een N van 54 personen na correctie voor mogelijke verliezen (ongeveer 10%). Voor de schattingen is de Stata versie 13.1 gebruikt.

Procedures Alle aangeworven patiënten zullen gerandomiseerd worden om injecties met Prosigne (Botulinetoxine A) of een Placebo-oplossing (steriel natriumchloride 0,9%) te krijgen. Elke patiënt in de behandelingsgroep krijgt 400 eenheden botulinetoxine. Er worden 100 eenheden in de adductoren van elk been geïnjecteerd en 100 eenheden worden bilateraal in elke triceps surae aangebracht. Zowel de botulinumtoxine als de placebo-oplossingen worden bereid door een blinde onderzoeker. Prosigne wordt verdund met steriel natriumchloride (10 E/0,2 ml). Binnen 24 tot 28 weken na de eerste behandeling wordt van groep gewisseld. De patiënten die botulinumtoxine kregen, krijgen een placebo-oplossing en vice versa (crossover-punt). Tijdens het onderzoek zullen alle patiënten gericht zijn op het continue gebruik van medicijnen. Ze krijgen minimaal een maand voor de behandeling een uitlegblad met rekoefeningen en worden door een fysiotherapeut getraind om die oefeningen twee keer per week uit te voeren.

Gegevensanalyse en interpretatie Patiënten zullen worden geëvalueerd door een ervaren en blinde neuroloog met betrekking tot de werkzaamheidsparameters van het onderzoek. Deze evaluatie vindt plaats direct voor elk behandelonderdeel en 8 weken erna. De primaire uitkomstmaat is de maximale loopsnelheid. Elke patiënt zal worden gevraagd om 3 keer op blote voeten 10 meter te lopen, zo snel als hij kan. De gemiddelde snelheid tussen de 3 proeven zal als eindmaat worden gebruikt. Hulpmiddelen zijn toegestaan. Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS), Ashworth gemodificeerde spasticiteitsschaal, medische onderzoeksraadschaal voor spierkracht (voor adductoren, dij en triceps surae spiergroepen), visueel analoge pijnschaal, korte pijninventarisatie en de gemodificeerde vermoeidheidsimpactschaal, samen met de comfortabele loopsnelheid van 10 meter, wordt op dezelfde dag geëvalueerd als de primaire uitkomstmaat en zal dienen als secundaire uitkomstmaat.