Auswirkungen von Botulinumtoxin-Injektionen bei Patienten mit hereditärer spastischer Paraplegie (SPASTOX)

Einführung

Hereditäre spastische Paraplegien (SPG) bilden eine heterogene Gruppe von Erkrankungen mit einem gemeinsamen vorherrschenden Merkmal: Spastik der unteren Gliedmaßen und Schwierigkeiten beim Gehen. Die neurologische Untersuchung zeigt Spastik, übertriebene und pathologische Reflexe, wie das Babinski-Zeichen, und eine geringe Hypästhesie. Die Spastik ist beim Gehen deutlicher als bei passiver Bewegung. Schwäche kann vorhanden sein oder nicht und ist typischerweise weniger beeinträchtigend als Spastik, insbesondere in den ersten Jahren der Krankheit. Die Erhöhung des Tonus führt zu einer verringerten Bewegungsamplitude und einer abnormalen Körperhaltung, was insgesamt zu einem sehr langsamen Gang, Stürzen und Gelenkdeformitäten führt. Klinisch wird SPG in reine und komplizierte Formen unterteilt. Die erste ist durch eine fast ausschließliche Dysfunktion der Pyramidenbahnen gekennzeichnet. Kleinere sensorische und Schließmuskelstörungen sind ebenfalls vorhanden. Die komplizierten Subtypen umfassen eine Vielzahl assoziierter Merkmale wie Ataxie, kognitiver Verfall und Sehverlust. Genetisch werden SPGs in autosomal-dominante, autosomal-rezessive und X-chromosomale Formen eingeteilt. Reine Formen werden meist autosomal-dominant vererbt, wohingegen sich die autosomal-rezessiven Formen meist als komplizierte Formen manifestieren. Obwohl klinisch nützlich, ist diese Genotyp-Phänotyp-Korrelation nicht immer wahr. Die am häufigsten verwendete SPG-Klassifizierung basiert auf dem Locus, der das mutierte Gen beherbergt. Jeder Subtyp wird durch die Initialen SPG gekennzeichnet, gefolgt von einer Nummer, die einem bestimmten Gen entspricht. Die Gennummer wird nach der chronologischen Reihenfolge der Identifizierung jedes Locus festgelegt.

Die Entdeckung neuer Gene und die Entschlüsselung molekularer Signalwege von SPGs haben in den letzten Jahren zu einem besseren Verständnis der Krankheit geführt. Trotzdem gibt es nur sehr wenige Behandlungsmöglichkeiten. Es gibt keine placebokontrollierte klinische Studie, die durchgeführt wurde, um eine therapeutische Intervention für SPG zu bewerten. Orale Antispastika wie Baclofen und Tizanidin werden häufig eingesetzt. Wenn die Reaktion unzureichend ist oder erhebliche Nebenwirkungen auftreten, können Botulinumtoxin-Injektionen versucht werden. Die Substanz blockiert die Freisetzung von Acetylcholin aus dem präsynaptischen Spalt. Bei geringerer Aktivierung der Nikotinrezeptoren an der postsynaptischen Verbindung wird die Muskelkontraktion gehemmt. Botulinumtoxin (Btx) ist eine Erstlinienbehandlung bei Bewegungsstörungen wie zervikaler Dystonie, Blepharospasmus und spastischem Arm nach einem Schlaganfall. Studien mit Btx bei Patienten mit SPG beschränken sich auf kleine offene Fallserien, und es gibt keine soliden Beweise dafür, dass Patienten tatsächlich von dieser Therapie profitieren. Die rationale Grundlage für seine Verwendung basiert auf dem gut etablierten Wissen, dass Btx den Muskeltonus reduziert. Die funktionelle Auswirkung auf den Gang hingegen ist nicht bekannt, ebenso wie die Auswirkungen, die diese Behandlung auf Symptome wie Müdigkeit und Schmerzen haben könnte.

Begründung Spastizität ist die am stärksten beeinträchtigende Manifestation bei Patienten mit SPG. Obwohl es in letzter Zeit Fortschritte bei der genetischen und pathogenen Charakterisierung der Krankheit gegeben hat, gibt es nur wenige therapeutische Optionen. Der Einsatz oraler Antispastika wird durch häufige Nebenwirkungen wie Somnolenz und Benommenheit eingeschränkt. Daher entwarfen die Forscher eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Btx-Injektionen bei Patienten mit SPG zu bewerten. Das primäre Ergebnismaß ist die Gehgeschwindigkeit, die durch den 10-Meter-Gehtest 8 Wochen nach der Injektion bewertet wird. Jeder Teilnehmer wird einer Injektionssitzung mit Btx und einer mit Placebo (bestehend aus sterilem Natriumchlorid) unterzogen, die jeweils durch einen Zeitraum von 6 Monaten getrennt sind.

Ziele Allgemeines Ziel Bewertung der Wirkungen von Btx im Vergleich zu Placebo-Injektionen in einer Kohorte von Patienten mit SPG. Das primäre Ergebnis wird eine Erhöhung der Gehgeschwindigkeit sein, ein Maß, das den funktionellen Gewinn widerspiegelt. Zu den sekundären Ergebnissen gehören Messungen von Spastik, Schmerzen und Müdigkeit.

Bestimmte Ziele

• Es sollte untersucht werden, ob Btx-Injektionen die maximale Gehgeschwindigkeit bei Patienten mit SPG im Vergleich zu Placebo-Injektionen verbessern.
• Untersuchung der Auswirkungen der Behandlung im Vergleich zu Placebo bei den folgenden funktionellen Messgrößen: Spastische Paraplegie-Bewertungsskala (SPRS), Visual Analogic Pain Scale, Short Pain Inventory, Modified Fatigue Impact Scale, Ashworth Spastik und Muskelkraft (durch die Medical Research Council Scale) für Adduktoren und Trizeps-surae-Muskeln.

Methoden Patientenauswahl Die Patienten werden während regelmäßiger Konsultationen an zwei Universitätskliniken in Brasilien ausgewählt: der Universität von Campinas (UNICAMP) und der Bundesuniversität von Paraná (UFPR).

Schätzung der Stichprobengröße Die Berechnung der Stichprobengröße basierte auf einer kürzlich durchgeführten explorativen Studie (Niet, 2015), in der 15 Patienten mit autosomal-dominanter spastischer Paraplegie Btx-Injektionen am Triceps surae unterzogen wurden. Dies provozierte eine Steigerung der Gehgeschwindigkeit von 9 % nach 4 Wochen und von 12 % nach 18 Wochen. Bei der Schätzung eines Effekts von 12 % für einen Alpha-Wert von 0,08 und einen p-Wert von 0,05 erhielten die Forscher eine N von 54 Personen nach Korrektur möglicher Verluste (ungefähr 10 %). Für die Schätzungen wurde die Stata-Version 13.1 verwendet.

Verfahren Alle rekrutierten Patienten werden randomisiert, um Injektionen mit Prosigne (Botulinumtoxin A) oder einer Placebo-Lösung (steriles Natriumchlorid 0,9 %) zu erhalten. Jeder Patient in der Behandlungsgruppe erhält 400 Einheiten Botulinumtoxin. 100 Einheiten werden an den Adduktoren an jedem Bein injiziert und 100 Einheiten werden bilateral in jeden Trizeps surae appliziert. Sowohl das Botulinumtoxin als auch die Placebo-Lösungen werden von einem blinden Untersucher hergestellt. Prosigne wird mit sterilem Natriumchlorid (10 Einheiten/0,2 ml) verdünnt. Innerhalb von 24 bis 28 Wochen werden die ersten Behandlungsgruppen umgestellt. Diejenigen Patienten, die Botulinumtoxin erhalten haben, erhalten eine Placebo-Lösung und umgekehrt (Crossover-Punkt). Während der Studie werden alle Patienten darauf ausgerichtet, die fortlaufende Einnahme von Medikamenten aufrechtzuerhalten. Sie erhalten mindestens einen Monat vor der Behandlung einen Aufklärungsbogen zu Dehnübungen und werden von einem Physiotherapeuten zweimal pro Woche darin geschult, diese Übungen durchzuführen.

Datenanalyse und -interpretation Die Patienten werden von einem erfahrenen und blinden Neurologen hinsichtlich der Wirksamkeitsparameter der Studie bewertet. Diese Auswertung erfolgt unmittelbar vor jedem Behandlungsabschnitt und 8 Wochen danach. Das primäre Ergebnismaß ist die maximale Gehgeschwindigkeit. Jeder Patient wird gebeten, so schnell wie möglich 3 Mal barfuß eine Strecke von 10 Metern zu gehen. Die durchschnittliche Geschwindigkeit zwischen den 3 Versuchen wird als abschließendes Maß verwendet. Hilfsmittel sind erlaubt. Spastische Paraplegie-Bewertungsskala (SPRS), modifizierte Ashworth-Spastizitätsskala, Medical Research Council-Skala für Muskelkraft (für Adduktoren-, Oberschenkel- und Trizeps-Surae-Muskelgruppen), visuelle analoge Schmerzskala, kurzes Schmerzinventar und die modifizierte Ermüdungsauswirkungsskala, zusammen mit B. die 10-Meter-Gehgeschwindigkeit, wird am selben Tag wie die primäre Ergebnismessung bewertet und dient als sekundäre Ergebnismessung.