Effekter av botulinumtoksininjeksjoner hos pasienter med arvelig spastisk paraplegi (SPASTOX)

Introduksjon

Arvelige spastiske paraplegier (SPG) utgjør en heterogen gruppe sykdommer med et felles dominerende trekk: spastisitet i underekstremitetene og vansker med å gå. Den nevrologiske undersøkelsen avslører spastisitet, overdrevne og patologiske reflekser, som Babinski-tegnet, og mindre hypoestesi. Spastisitet er mer tydelig når pasienten går enn under passiv bevegelse. Svakhet kan være tilstede eller ikke, og er vanligvis mindre invalidiserende enn spastisitet, spesielt i de første årene av sykdommen. Økningen i tonus fører til redusert bevegelsesamplitude og unormal holdning, noe som til sammen fører til en veldig langsom gangart, fall og ledddeformiteter. Klinisk er SPG delt inn i rene og kompliserte former. Den første er preget av nesten eksklusiv dysfunksjon av pyramidale kanaler. Mindre sensoriske og lukkemuskelforstyrrelser er også til stede. De kompliserte undertypene omfatter en lang rekke assosierte funksjoner som ataksi, kognitiv svikt og synstap. Genetisk er SPG-er delt inn i autosomalt dominante, autosomale recessive og X-koblede former. Rene former arves for det meste på en autosomal dominant måte, mens de autosomale recessive formene for det meste manifesterer seg som kompliserte former. Selv om den er klinisk nyttig, er ikke denne genotype-fenotype-korrelasjonen alltid sann. Den mest brukte SPG-klassifiseringen er basert på lokuset som inneholder det muterte genet. Hver undertype er utpekt med initialene SPG, etterfulgt av et tall som tilsvarer et spesifikt gen. Gennummeret fastsettes etter den kronologiske rekkefølgen for identifisering av hvert locus.

Oppdagelsen av nye gener og oppklaringen av molekylære veier til SPG-er har ført til en bedre forståelse av sykdommen de siste årene. Til tross for det er det svært få behandlingsalternativer. Det er ingen placebokontrollert klinisk studie utført for å vurdere noen terapeutisk intervensjon for SPG. Orale antispastiske midler som baklofen og tizanidin brukes ofte. Når responsen er utilstrekkelig, eller det er betydelige bivirkninger, kan botulinumtoksininjeksjoner forsøkes. Stoffet blokkerer frigjøring av acetylkolin fra den pre-synaptiske kløften. Med mindre aktivering av nikotinreseptorene ved det postsynaptiske krysset hemmes muskelkontraksjonen. Botulinum Toxin (Btx) er en førstelinjebehandling for bevegelsesforstyrrelser som cervikal dystoni, blefarospasme og spastisk arm etter hjerneslag. Studier med Btx hos pasienter med SPG er begrenset til små åpne case-serier, og det er ingen solid bevis for at pasienter faktisk har nytte av denne behandlingen. Begrunnelsen for bruken er basert på den veletablerte kunnskapen om at Btx reduserer muskeltonus. Den funksjonelle påvirkningen på gange er derimot ikke godt kjent, så vel som effekten denne behandlingen kan gi over symptomer som tretthet og smerte.

Begrunnelse Spastisitet er den mest invalidiserende manifestasjonen hos pasienter med SPG. Selv om det nylig har vært fremskritt i den genetiske og patogene karakteriseringen av sykdommen, er det mangel på terapeutiske alternativer. Bruken av orale antispastika begrenses av hyppige bivirkninger som døsighet og døsighet. Derfor utformet etterforskerne en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, crossover-studie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til Btx-injeksjoner hos pasienter med SPG. Det primære utfallsmålet vil være ganghastighet vurdert gjennom 10 meter gangtest 8 uker etter injeksjon. Hver deltaker vil bli underkastet en injeksjonssesjon med Btx og en med placebo (bestående av sterilt natriumklorid), hver med en periode på 6 måneder.

Mål Generelt mål Å evaluere effekten av Btx sammenlignet med placebo-injeksjoner i en gruppe pasienter med SPG. Det primære resultatet vil være økning i ganghastighet, et mål som reflekterer funksjonell gevinst. Sekundære utfall vil inkludere mål på spastisitet, smerte og tretthet.

Spesifikke mål

• For å undersøke om Btx-injeksjoner forbedrer maksimal ganghastighet hos pasienter med SPG sammenlignet med injeksjoner av placebo.
• For å undersøke effekten av behandlingen versus placebo over følgende funksjonelle mål: Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS), Visual Analogic Pain Scale, Brief Pain inventory, Modified fatigue impact scale, Ashworth Spastisitet og muskelstyrke (gjennom Medical Research Council Scale) for adduktorer og triceps surae muskler.

Metoder Pasientutvelgelse Pasienter vil bli valgt under regelmessige konsultasjoner ved to universitetssykehus i Brasil: University of Campinas (UNICAMP) og Federal University of Paraná (UFPR).

Prøvestørrelsesestimat Prøvestørrelsesberegningen var basert på en nylig utforskende studie (Niet, 2015) der 15 pasienter med autosomal dominant spastisk paraplegi ble underkastet Btx-injeksjoner ved triceps surae. Dette provoserte og økte ganghastigheten på 9 % etter 4 uker og på 12 % etter 18 uker. Ved å estimere en 12 % effekt for en alfa-verdi på 0,08 og en p-verdi på 0,05, oppnådde etterforskerne en N på 54 individer etter å ha korrigert for mulige tap (omtrent 10 %). Stata versjon 13.1 ble brukt for estimatene.

Prosedyrer Alle pasienter som rekrutteres vil bli randomisert til å motta injeksjoner med Prosigne (Botulinum Toxin A) eller en placebo-løsning (sterilt natriumklorid 0,9%). Hver pasient i behandlingsgruppen vil motta 400 enheter botulinumtoksin. 100 enheter vil bli injisert på adduktorer ved hvert ben og 100 enheter vil bli påført i hver triceps surae bilateralt. Botulinumtoksinet så vel som placeboløsningene vil bli tilberedt av en blind etterforsker. Prosigne vil bli fortynnet med sterilt natriumklorid (10 U/0,2 ml). Innen 24 til 28 uker etter at den første behandlingsgruppen vil bli byttet. De pasientene som fikk botulinumtoksin vil få placeboløsning og omvendt (krysningspunkt). I løpet av studien vil alle pasienter være orientert for å opprettholde den pågående bruken av medisiner. De vil motta et forklaringsark om tøyningsøvelser, minst en måned før de får behandling, og vil bli opplært av en fysioterapeut til å utføre disse øvelsene to ganger i uken.

Dataanalyse og tolkning Pasienter vil bli evaluert av en erfaren og blind nevrolog med hensyn til studiens effektparametere. Denne evalueringen vil finne sted umiddelbart før hver behandlingsseksjon og 8 uker etter den. Det primære utfallsmålet vil være maksimal ganghastighet. Hver pasient vil bli bedt om å gå 10 meter barbeint 3 ganger, så fort han kan. Gjennomsnittshastigheten mellom de 3 forsøkene vil bli brukt som siste mål. Hjelpemidler er tillatt. Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS), Ashworth modifisert spastisitetsskala, medisinsk forskningsrådsskala for muskelstyrke (for adduktorer, lår- og triceps surae muskelgrupper), visuell analogisk skala for smerte, kort smerteopptelling og den modifiserte tretthetspåvirkningsskalaen, sammen med 10 meter komfortabel ganghastighet, vil bli evaluert på samme dag som det primære utfallsmålet og vil tjene som sekundære utfallsmål.