Efectos de las inyecciones de toxina botulínica en pacientes con paraplejia espástica hereditaria (SPASTOX)

Introducción

Las paraplejias espásticas hereditarias (SPG) constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades con una característica común predominante: la espasticidad de los miembros inferiores y la dificultad para caminar. El examen neurológico revela espasticidad, reflejos exagerados y patológicos, como el signo de Babinski, e hipoestesia menor. La espasticidad es más evidente cuando el paciente camina que durante el movimiento pasivo. La debilidad puede o no estar presente y, por lo general, es menos incapacitante que la espasticidad, especialmente durante los primeros años de la enfermedad. El aumento del tono conduce a una amplitud de movimiento reducida y una postura anormal, lo que en conjunto conduce a una marcha muy lenta, caídas y deformidades articulares. Clínicamente, SPG se divide en formas puras y complicadas. El primero se caracteriza por una disfunción casi exclusiva de las vías piramidales. También se presentan alteraciones sensitivas y de esfínteres menores. Los subtipos complicados abarcan una amplia variedad de características asociadas, como ataxia, deterioro cognitivo y pérdida de la visión. Genéticamente, los SPG se dividen en formas autosómicas dominantes, autosómicas recesivas y ligadas al cromosoma X. Las formas puras se heredan principalmente de forma autosómica dominante, mientras que las formas autosómicas recesivas se manifiestan principalmente como formas complicadas. Aunque clínicamente útil, esta correlación genotipo-fenotipo no siempre es cierta. La clasificación SPG más utilizada se basa en el locus que alberga el gen mutado. Cada subtipo se designa con las iniciales SPG, seguidas de un número que corresponde a un gen específico. El número de gen se establece siguiendo el orden cronológico de identificación de cada locus.

El descubrimiento de nuevos genes y el desciframiento de las vías moleculares de los SPG han llevado a una mejor comprensión de la enfermedad en los últimos años. A pesar de eso, hay muy pocas opciones de tratamiento. No se ha realizado ningún ensayo clínico controlado con placebo para evaluar ninguna intervención terapéutica para SPG. Con frecuencia se emplean agentes antiespásticos orales como el baclofeno y la tizanidina. Cuando la respuesta es inadecuada o hay efectos secundarios significativos, se pueden intentar las inyecciones de toxina botulínica. La sustancia bloquea la liberación de acetilcolina de la hendidura presináptica. Con una menor activación de los receptores nicotínicos en la unión postsináptica, se inhibe la contracción muscular. La toxina botulínica (Btx) es un tratamiento de primera línea para los trastornos del movimiento como la distonía cervical, el blefaroespasmo y el brazo espástico después de un accidente cerebrovascular. Los estudios con Btx en pacientes con SPG se limitan a pequeñas series de casos abiertos y no hay evidencia sólida de que los pacientes realmente se beneficien de esta terapia. La base racional para su uso se basa en el conocimiento bien establecido de que Btx reduce el tono muscular. El impacto funcional sobre la marcha, por otro lado, no es bien conocido, así como el impacto que podría tener este tratamiento sobre síntomas como la fatiga y el dolor.

Justificación La espasticidad es la manifestación más discapacitante en pacientes con SPG. Aunque ha habido avances recientes en la caracterización genética y patogénica de la enfermedad, hay escasez de opciones terapéuticas. El uso de antiespásticos orales está limitado por efectos secundarios frecuentes como somnolencia y somnolencia. Por lo tanto, los investigadores diseñaron un ensayo cruzado aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de las inyecciones de Btx en pacientes con SPG. La medida de resultado primaria será la velocidad de la marcha evaluada a través de la prueba de marcha de 10 metros 8 semanas después de la inyección. Cada participante será sometido a una sesión de inyección con Btx y otra con placebo (que consiste en cloruro de sodio estéril), cada una separada por un período de 6 meses.

Objetivos Objetivo general Evaluar los efectos de la TXB en comparación con las inyecciones de placebo en una cohorte de pacientes con SPG. El resultado primario será el aumento de la velocidad de la marcha, una medida que refleja la ganancia funcional. Los resultados secundarios incluirán medidas de espasticidad, dolor y fatiga.

Objetivos específicos

• Investigar si las inyecciones de Btx mejoran la velocidad máxima de la marcha en pacientes con SPG en comparación con las inyecciones de placebo.
• Investigar los efectos del tratamiento versus placebo sobre las siguientes medidas funcionales: escala de calificación de paraplejía espástica (SPRS), escala de dolor analógico visual, inventario breve de dolor, escala de impacto de fatiga modificada, espasticidad de Ashworth y fuerza muscular (a través de la escala del Consejo de Investigación Médica) para los músculos aductores y tríceps sural.

Métodos Selección de pacientes Los pacientes serán seleccionados durante consultas periódicas en dos hospitales universitarios de Brasil: la Universidad de Campinas (UNICAMP) y la Universidad Federal de Paraná (UFPR).

Estimación del tamaño de la muestra El cálculo del tamaño de la muestra se basó en un estudio exploratorio reciente (Niet, 2015) en el que 15 pacientes con paraplejía espástica autosómica dominante fueron sometidos a inyecciones de Btx en el tríceps sural. Esto provocó un aumento de la velocidad de la marcha del 9% a las 4 semanas y del 12% a las 18 semanas. Estimando un efecto del 12 % para un valor alfa de 0,08 y un valor p de 0,05, los investigadores obtuvieron un N de 54 individuos después de corregir posibles pérdidas (aproximadamente el 10 %). Para las estimaciones se utilizó Stata versión 13.1.

Procedimientos Todos los pacientes reclutados serán aleatorizados para recibir inyecciones de Prosigne (Toxina Botulínica A) o una solución de Placebo (Cloruro de Sodio estéril al 0,9%). Cada paciente del grupo de tratamiento recibirá 400 unidades de toxina botulínica. Se inyectarán 100 unidades en los aductores de cada pierna y se aplicarán 100 unidades en cada tríceps sural bilateralmente. La toxina botulínica, así como las soluciones de placebo, serán preparadas por un investigador ciego. Prosigne se diluirá con cloruro de sodio estéril (10U/0,2 ml). Dentro de las 24 a 28 semanas del primer grupo de tratamiento se cambiará. Aquellos pacientes que recibieron toxina botulínica recibirán una solución placebo y viceversa (punto de cruce). Durante el estudio, todos los pacientes serán orientados a mantener el uso continuo de medicamentos. Recibirán una hoja explicativa de los ejercicios de estiramiento, al menos un mes antes de recibir el tratamiento, y serán capacitados por un fisioterapeuta para realizar dichos ejercicios dos veces por semana.

Análisis e interpretación de datos Los pacientes serán evaluados por un neurólogo experimentado y ciego con respecto a los parámetros de eficacia del estudio. Esta evaluación se realizará inmediatamente antes de cada tramo de tratamiento y 8 semanas después del mismo. La medida de resultado primaria será la velocidad máxima de la marcha. A cada paciente se le pedirá que camine descalzo una distancia de 10 metros 3 veces, lo más rápido que pueda. La velocidad promedio entre los 3 intentos se utilizará como medida final. Los dispositivos de asistencia están permitidos. Escala de calificación de paraplejía espástica (SPRS), escala de espasticidad modificada de Ashworth, escala del consejo de investigación médica para la fuerza muscular (para los grupos de músculos aductores, muslo y tríceps sural), escala analógica visual de dolor, inventario breve del dolor y la escala de impacto de fatiga modificada, junto con la velocidad de marcha cómoda de 10 metros se evaluará el mismo día que la medida de resultado primaria y servirá como medida de resultado secundaria.