遺伝性痙性対麻痺患者におけるボツリヌス毒素注射の効果 (SPASTOX)

序章

遺伝性痙性対麻痺 (SPG) は、下肢の痙縮と歩行困難という共通の主な特徴を持つ疾患の異種グループを構成します。 神経学的検査では、痙性、バビンスキー徴候などの誇張された病理学的反射、軽度の感覚鈍麻が明らかになります。 痙性は、患者が他動的な動きをしている時よりも歩いている時に顕著です。 衰弱は存在する場合と存在しない場合があり、通常、特に病気の初期の数年間は、痙縮よりも障害が少なくなります. 緊張の増加は、動きの振幅の減少と異常な姿勢につながり、全体として歩行が非常に遅くなり、転倒し、関節の変形を引き起こします。 臨床的には、SPG は純粋な形と複雑な形に分けられます。 最初のものは、錐体路のほぼ排他的な機能障害によって特徴付けられます。 軽度の感覚および括約筋障害も存在します。 複雑なサブタイプには、運動失調、認知機能の低下、視力低下など、さまざまな関連する特徴が含まれます。 遺伝的に、SPG は常染色体優性型、常染色体劣性型、および X 連鎖型に分けられます。 純粋型は大部分が常染色体優性遺伝形式で遺伝しますが、常染色体劣性型はほとんどが複雑型として現れます。 臨床的には有用ですが、この遺伝子型と表現型の相関は常に正しいとは限りません。 最もよく使用される SPG 分類は、変異遺伝子を含む遺伝子座に基づいています。 各サブタイプは、イニシャル SPG の後に特定の遺伝子に対応する番号が続くことによって指定されます。 遺伝子番号は、各遺伝子座の同定の時系列に従って確立される。

新しい遺伝子の発見と SPG の分子経路の解明により、過去数年間でこの疾患の理解が深まりました。 それにもかかわらず、治療の選択肢はほとんどありません。 SPG の治療介入を評価するために実施されたプラセボ対照臨床試験はありません。 バクロフェンやチザニジンなどの経口鎮痙薬が頻繁に使用されます。 反応が不十分な場合、または重大な副作用がある場合は、ボツリヌス毒素注射を試みることがあります。 この物質は、シナプス前間隙からのアセチルコリンの放出をブロックします。 シナプス後接合部のニコチン受容体の活性化が少ないと、筋肉の収縮が抑制されます。 ボツリヌス毒素 (Btx) は、脳卒中後の頸部ジストニア、眼瞼けいれん、痙性腕などの運動障害の第一選択治療薬です。 SPG 患者における Btx の研究は小規模な非盲検症例シリーズに限定されており、患者がこの治療法から実際に恩恵を受けるという確かな証拠はありません。 その使用の理論的根拠は、Btx が筋緊張を低下させるという十分に確立された知識に基づいています。 一方、歩行への機能的影響はよく知られていないだけでなく、この治療法が疲労や痛みなどの症状に与える影響もわかっていません。

正当化 痙縮は、SPG 患者の最も障害となる症状です。 この疾患の遺伝的および病原性の特徴付けには最近の進歩がありましたが、治療の選択肢は不足しています。 経口鎮痙薬の使用は、眠気や眠気などの頻繁な副作用によって制限されます。 したがって、研究者は、SPG患者におけるBtx注射の有効性と安全性を評価するために、無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験を設計しました. 主要な結果の測定値は、注射の 8 週間後に 10 メートルの歩行テストで評価された歩行速度です。 各参加者は、Btxによる1回の注射セッションとプラセボ（滅菌塩化ナトリウムで構成される）による1回の注射セッションに提出され、それぞれ6か月の期間で区切られます。

目的 一般的な目的 SPG 患者のコホートにおけるプラセボ注射と比較した Btx の効果を評価すること。 主な結果は、歩行速度の増加であり、機能的獲得を反映する尺度です。 副次的な結果には、痙性、痛み、疲労の測定が含まれます。

特定の目的

• Btx注射がプラセボ注射と比較してSPG患者の最大歩行速度を改善するかどうかを調査する.
• 次の機能的尺度に対する治療とプラセボの効果を調査する: 痙性対麻痺評価尺度 (SPRS)、視覚的類推疼痛尺度、簡易疼痛目録、修正疲労影響尺度、アシュワース痙性および筋力 (Medical Research Council Scale による)内転筋と下腿三頭筋用。

方法 患者の選択 患者は、ブラジルの 2 つの大学病院、カンピーナス大学 (UNICAMP) およびパラナ連邦大学 (UFPR) での定期的な診察中に選択されます。

サンプル サイズの見積もり サンプル サイズの計算は、常染色体優性痙性対麻痺の 15 人の患者が下腿三頭筋に Btx 注射を受けた最近の探索的研究 (Niet、2015) に基づいています。 これにより、歩行速度が 4 週間後に 9%、18 週間後に 12% 増加しました。 0.08 のアルファ値と 0.05 の p 値に対して 12% の効果を推定すると、研究者は、起こり得る損失 (約 10%) を補正した後、54 人の N を取得しました。 見積もりには、Stata バージョン 13.1 が使用されました。

手順 採用されたすべての患者は、Prosigne（ボツリヌス毒素A）またはプラセボ溶液（滅菌塩化ナトリウム0.9％）の注射を受けるように無作為化されます。 治療グループの各患者は、400単位のボツリヌス毒素を受け取ります。 各脚の内転筋に 100 ユニットを注射し、両側の下腿三頭筋に 100 ユニットを適用します。 ボツリヌス毒素とプラセボ ソリューションは、盲目の研究者によって準備されます。 Prosigne は滅菌塩化ナトリウム (10U/0.2mL) で希釈されます。 最初の治療群から 24 ～ 28 週間以内にグループを切り替えます。 ボツリヌス毒素を投与された患者にはプラセボ溶液が投与され、その逆も同様です (クロスオーバーポイント)。 研究中、すべての患者は、薬物の継続的な使用を維持するように指示されます。 治療を受ける少なくとも1か月前にストレッチ体操に関する説明シートを受け取り、週に2回ストレッチ体操を行うように理学療法士からトレーニングを受けます。

データ分析および解釈 患者は、研究の有効性パラメータに関して、経験豊富な盲目の神経科医によって評価されます。 この評価は、各治療セクションの直前とその 8 週間後に行われます。 主要な結果の尺度は、最大歩行速度になります。 各患者は、裸足で 10 メートルの距離を 3 回、できるだけ速く歩くように求められます。 3 回の試行間の平均速度は、最終的な尺度として使用されます。 補助具は許可されています。 痙性対麻痺評価尺度 (SPRS)、アシュワース修正痙縮尺度、筋力の医学研究評議会尺度 (内転筋、大腿部および下腿三頭筋群)、痛みの視覚的類推スケール、簡単な痛みの一覧表、修正疲労影響尺度、および10メートルの快適な歩行速度は、一次結果測定と同じ日に評価され、二次結果測定として機能します。