Effekter av injektioner av botulinumtoxin hos patienter med ärftlig spastisk paraplegi (SPASTOX)

Introduktion

Ärftliga spastiska paraplegier (SPG) utgör en heterogen grupp av sjukdomar med ett gemensamt dominerande drag: spasticitet i de nedre extremiteterna och svårigheter att gå. Den neurologiska undersökningen avslöjar spasticitet, överdrivna och patologiska reflexer, såsom Babinski-tecknet, och mindre hypoestesi. Spasticitet är tydligare när patienten går än vid passiv rörelse. Svaghet kan eller kanske inte är närvarande, och är vanligtvis mindre invalidiserande än spasticitet, särskilt under de första åren av sjukdomen. Ökningen av tonus leder till minskad rörelseamplitud och onormal hållning, vilket sammantaget leder till en mycket långsam gång, fall och leddeformiteter. Kliniskt delas SPG in i rena och komplicerade former. Den första kännetecknas av nästan uteslutande dysfunktion i pyramidvägarna. Mindre känsel- och sfinkterstörningar förekommer också. De komplicerade undertyperna omfattar en mängd olika associerade egenskaper såsom ataxi, kognitiv försämring och synförlust. Genetiskt är SPG:er uppdelade i autosomalt dominanta, autosomalt recessiva och X-länkade former. Rena former ärvs mestadels på ett autosomalt dominant sätt, medan de autosomala recessiva formerna oftast manifesterar sig som komplicerade former. Även om den är användbar kliniskt, är denna genotyp-fenotypkorrelation inte alltid sann. Den mest använda SPG-klassificeringen är baserad på det locus som hyser den muterade genen. Varje subtyp betecknas med initialerna SPG, följt av ett nummer som motsvarar en specifik gen. Gennumret fastställs efter den kronologiska ordningen för identifiering av varje lokus.

Upptäckten av nya gener och upptäckandet av molekylära vägar för SPG har lett till en bättre förståelse av sjukdomen under de senaste åren. Trots det finns det väldigt få behandlingsalternativ. Det finns ingen placebokontrollerad klinisk prövning utförd för att bedöma någon terapeutisk intervention för SPG. Orala antispastiska medel såsom baklofen och tizanidin används ofta. När svaret är otillräckligt, eller det finns betydande biverkningar, kan botulinumtoxininjektioner försökas. Ämnet blockerar frigörandet av acetylkolin från den presynaptiska klyftan. Med mindre aktivering av nikotinreceptorerna vid den postsynaptiska förbindelsen hämmas muskelkontraktionen. Botulinumtoxin (Btx) är en förstahandsbehandling för rörelsestörningar som cervikal dystoni, blefarospasm och spastisk arm efter stroke. Studier med Btx på patienter med SPG är begränsade till små öppna fallserier, och det finns inga solida bevis för att patienter faktiskt har nytta av denna terapi. Grunden för dess användning är baserad på den väletablerade kunskapen att Btx minskar muskeltonus. Den funktionella påverkan på gång är å andra sidan inte välkänd, liksom den påverkan som denna behandling kan ge över symtom som trötthet och smärta.

Motivering Spasticitet är den mest invalidiserande manifestationen hos patienter med SPG. Även om det nyligen har skett framsteg i den genetiska och patogena karaktäriseringen av sjukdomen, finns det brist på terapeutiska alternativ. Användningen av orala antispastika begränsas av frekventa biverkningar som somnolens och dåsighet. Därför utformade utredarna en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, crossover-studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av Btx-injektioner hos patienter med SPG. Det primära utfallsmåttet kommer att vara gånghastighet bedömd genom 10 meters gångtestet 8 veckor efter injektionen. Varje deltagare kommer att genomgå en injektionssession med Btx och en med placebo (bestående av steril natriumklorid), var och en separerad av en period på 6 månader.

Mål Allmänt mål Att utvärdera effekterna av Btx jämfört med placebo-injektioner i en kohort av patienter med SPG. Det primära resultatet blir ökning av gånghastighet, ett mått som återspeglar funktionell vinst. Sekundära resultat kommer att inkludera mått på spasticitet, smärta och trötthet.

Specifika mål

• Att undersöka om Btx-injektioner förbättrar maximal gånghastighet hos patienter med SPG jämfört med injektioner av placebo.
• För att undersöka effekterna av behandlingen kontra placebo över följande funktionella mått: Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS), Visual Analogic Pain Scale, Brief Pain inventory, Modified fatigue impact scale, Ashworth Spasticity and muskelstyrka (via Medical Research Council Scale) för adduktorer och triceps surae muskler.

Metoder Patienturval Patienter kommer att väljas ut under regelbundna konsultationer vid två universitetssjukhus i Brasilien: University of Campinas (UNICAMP) och Federal University of Paraná (UFPR).

Provstorleksuppskattning Provstorlekskalkylen baserades på en nyligen genomförd explorativ studie (Niet, 2015) där 15 patienter med autosomal dominant spastisk paraplegi utsattes för Btx-injektioner vid triceps surae. Detta provocerade och ökade gånghastigheten med 9 % efter 4 veckor och med 12 % efter 18 veckor. Genom att uppskatta en effekt på 12 % för ett alfa-värde på 0,08 och ett p-värde på 0,05, erhöll forskarna ett N på 54 individer efter att ha korrigerat för möjliga förluster (ungefär 10%). Stata version 13.1 användes för uppskattningarna.

Tillvägagångssätt Alla patienter som rekryteras kommer att randomiseras för att få injektioner av Prosigne (Botulinum Toxin A) eller en placebolösning (steril natriumklorid 0,9%). Varje patient i behandlingsgruppen kommer att få 400 enheter botulinumtoxin. 100 enheter kommer att injiceras vid adduktorer vid varje ben och 100 enheter kommer att appliceras i varje triceps surae bilateralt. Botulinumtoxinet såväl som placebolösningarna kommer att beredas av en blind utredare. Prosigne kommer att spädas med steril natriumklorid (10 U/0,2 ml). Inom 24 till 28 veckor efter den första behandlingen kommer gruppen att bytas. De patienter som fått botulinumtoxin kommer att få en placebolösning och vice versa (övergångspunkt). Under studien kommer alla patienter att vara inriktade på att upprätthålla den pågående användningen av mediciner. De kommer att få ett förklaringsblad angående stretchövningar, minst en månad innan de får behandling, och kommer att tränas av en sjukgymnast för att utföra dessa övningar två gånger i veckan.

Dataanalys och tolkning Patienterna kommer att utvärderas av en erfaren och blind neurolog angående studiens effektparametrar. Denna utvärdering kommer att ske omedelbart före varje behandlingsavsnitt och 8 veckor efter det. Det primära utfallsmåttet kommer att vara maximal gånghastighet. Varje patient kommer att bli ombedd att gå en sträcka på 10 meter barfota 3 gånger, så fort han kan. Medelhastigheten mellan de 3 försöken kommer att användas som slutmått. Hjälpmedel är tillåtna. Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS), Ashworth modifierad spasticitetsskala, medicinsk forskningsrådsskala för muskelstyrka (för adduktorer, lår och triceps surae muskelgrupper), visuell analog skala av smärta, kort smärtinventering och den modifierade trötthetspåverkansskalan, tillsammans med den bekväma gånghastigheten på 10 meter, kommer att utvärderas samma dag som det primära utfallsmåttet och kommer att fungera som sekundära utfallsmått.